吲達帕胺聯(lián)合貝那普利對2級原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能及心血管活性肽Salusins水平的影響*

程航，楊向東，李帆，謝玲

（1.湖北省武漢市普仁江岸醫(yī)院，湖北 武漢 430014；2.湖北省隨州市中心醫(yī)院，湖北 隨州 441300）

原發(fā)性高血壓主要由不良飲食習慣、家族遺傳、精 神持續(xù)緊張等導致［1］。臨床根據(jù)病情嚴重程度分為不同級別，其中2級原發(fā)性高血壓為中度高血壓，可伴隨左心室肥厚、視網(wǎng)膜動脈狹窄、蛋白尿等病理變化，臨床藥物治療尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范［2］。研究顯示，血管內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激及心血管活性肽Salusins水平變化均參與了原發(fā)性高血壓的發(fā)生與進展［3］。患者伴有不同程度的血管內(nèi)皮功能不全，可加重內(nèi)皮損傷，致循環(huán)中內(nèi)皮素和一氧化氮比值（ET/NO）失衡，加快病情發(fā)展［4］。活性肽Salusins可加重血管內(nèi)皮細胞的炎性反應(yīng)，進一步損傷血管內(nèi)皮功能［5］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與利尿劑聯(lián)用是治療高血壓的常用方案，具有協(xié)同增效作用。貝那普利可有效改善患者的血管內(nèi)皮功能［6-7］，聯(lián)合吲達帕胺可有效控制高血壓患者的血壓，并改善心功能。本研究中探討了吲達帕胺聯(lián)合貝那普利對2級原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能及心血管活性肽Salusins水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國高血壓防治指南2010》中原發(fā)性高血壓診斷標準［8］；血鉀3.5～5.5 mmol/L；總膽固醇（TC）≤6.22 mmol/L；可完成12周治療；年齡大于18歲，具有完全獨立民事行為能力。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：對本研究所用藥物過敏；哺乳期或妊娠期；繼發(fā)性高血壓；合并糖尿病，惡性腫瘤，嚴重肝、腎功能衰竭，心功能不全；近6個月內(nèi)服用過其他降壓藥物。

病例選擇與分組：選取湖北省武漢市普仁江岸醫(yī)院2015年7月至2020年7月收治的2級原發(fā)性高血壓患者80例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

兩組患者入院后均行血常規(guī)、尿常規(guī)等檢查，口服鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514，規(guī)格為每片10 mg），初始劑量為每次10 mg，維持劑量根據(jù)療效調(diào)整，以每次20 mg為主。觀察組加用吲達帕胺片（南昌市飛弘藥業(yè)有限公司，國藥準字H20083410，規(guī)格為每片2.5 mg），每天1次，每次1片，根據(jù)血壓變化調(diào)整用藥劑量。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標

對于未觀察到全部治療過程的病例（如中途脫落病例），將最后一次收集的資料和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)至最終結(jié)果進行意向性分析。

血壓：采用水銀柱式血壓計測量患者靜坐5 min后的收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），重復測量3次，每次間隔1 min，取平均值。

肱動脈血管擴張及血流狀態(tài)：采用Philips HD7型彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)（荷蘭皇家飛利浦公司，探頭頻率為7.5 MHz）檢測前臂肱動脈血流介導的血管舒張功能（FMD）、反應(yīng)性充血前靜息狀態(tài)下肱動脈內(nèi)徑（BAD）、基礎(chǔ)平均血流速率（Vmean）。通過肱動脈加壓試驗以誘發(fā)血流增加，松氣后60 s內(nèi)測定反應(yīng)性充血狀態(tài)下肱動脈的最大內(nèi)徑，并計算血流介導的FMD。

氧化應(yīng)激指標：采集患者空腹靜脈血5 mL，提取血清，于-8℃下保存。取血清標本，采用微量法測定丙二醛（MDA）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）水平，采用比色法測定總抗氧化能力（T-AOC），試劑盒分別購自北京索萊寶科技有限公司、上海酶聯(lián)生物耗材有限公司、上海滬震實業(yè)有限公司，嚴格按說明書進行操作。

血管內(nèi)皮功能指標：取血清標本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管性假血友病因子（vWF），采用顯色法測定NO水平，試劑盒分別購自上海江萊生物科技有限公司、上海恒斐生物科技有限公司、上海懋康生物科技有限公司，嚴格按說明書進行操作。

心血管活性肽指標：取血清標本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Salusins-α和Salusins-β水平，試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司，嚴格按說明書進行操作。

藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況；包括低鉀血癥、低血壓、頭暈、干咳等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者血壓比較（±s，mmHg，n=40）Tab.2 Comparison of blood pressure between the two groups（±s，mmHg，n=40）

表2 兩組患者血壓比較（±s，mmHg，n=40）Tab.2 Comparison of blood pressure between the two groups（±s，mmHg，n=40）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表3至表6同。1 mmHg=0.133 kPa。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（Tab.2-6）.1 mmHg=0.133 kPa.

組別SBP治療前169.21±12.03 168.27±11.36 0.359 0.720治療后86.16±9.27*81.26±8.56*2.456 0.016對照組觀察組t值P值治療后141.95±9.94*133.48±10.57*3.692 0.000 DBP治療前105.97±4.01 104.67±4.26 1.405 0.164

表3 兩組患者FMD，BAD，Vmean比較（±s，n=40）Tab.3 Comparison of FMD，BAD and Vmean between the two groups（±s，n=40）

表3 兩組患者FMD，BAD，Vmean比較（±s，n=40）Tab.3 Comparison of FMD，BAD and Vmean between the two groups（±s，n=40）

組別FMD（%）治療前7.21±1.98 7.13±1.98 0.226 0.822對照組觀察組t值P值治療后8.92±3.24*11.02±2.64*3.178 0.002 BAD（mm）治療前3.35±0.52 3.36±0.48 0.089 0.929治療后3.32±0.41 3.34±0.50 0.196 0.845 Vmean（cm/s）治療前9.51±3.91 9.61±3.52 0.120 0.905治療后9.89±2.99 9.91±3.04 0.030 0.976

表4 兩組患者氧化應(yīng)激指標水平比較（±s，n=40）Tab.4 Comparison of levels of oxidative stress indexes between the two groups（±s，n=40）

表4 兩組患者氧化應(yīng)激指標水平比較（±s，n=40）Tab.4 Comparison of levels of oxidative stress indexes between the two groups（±s，n=40）

組別MDA（nmol/L）治療前7.92±1.24 7.87±1.23 0.181 0.857治療后6.24±1.45*5.12±1.27*3.675 0.000 8-OHdG（ng/mL）治療前4.21±0.87 4.26±0.89 0.254 0.800對照組觀察組t值P值治療后3.54±0.71*2.89±0.57*4.515 0.000 T-AOC（cm/s）治療前26.51±4.12 25.14±3.12 1.677 0.098治療后34.25±3.56*42.15±4.25*9.012 0.000

表5 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標水平比較（±s，n=40）Tab.5 Comparison of levels of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s，n=40）

表5 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標水平比較（±s，n=40）Tab.5 Comparison of levels of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s，n=40）

組別對照組觀察組t值P值VEGF（ng/L）治療前210.25±15.89 213.25±20.14 0.740 0.462治療后281.24±23.56*325.14±24.56*8.158 0.000 NO（μmol/L）治療前65.25±4.12 64.78±5.24 0.446 0.657治療后74.25±5.48*89.24±6.57*11.081 0.000 vWF（%）治療前150.26±23.01 151.45±21.47 0.239 0.812治療后135.26±15.27*105.36±9.44*10.534 0.000

表6 兩組患者心血管活性肽Salusins水平比較（±s，ng/mL，n=40）Tab.6 Comparison of the levels of cardiovascular active peptide Salusins between the two groups（±s，ng/mL，n=40）

表6 兩組患者心血管活性肽Salusins水平比較（±s，ng/mL，n=40）Tab.6 Comparison of the levels of cardiovascular active peptide Salusins between the two groups（±s，ng/mL，n=40）

組別對照組觀察組t值P值Salusins-α治療前0.89±0.15 0.91±0.13 0.637 0.526治療后2.94±0.31*2.45±0.32*6.956 0.000治療后1.96±0.22*2.39±0.23*8.545 0.000 Salusins-β治療前4.51±0.11 4.49±0.09 0.890 0.376

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=40］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=40］

3 討論

2級原發(fā)性高血壓進展為心血管事件過程中最明顯的病理性變化為血管病變［9］。原發(fā)性高血壓患者早期存在不同程度的肱動脈內(nèi)皮細胞功能損傷，并隨病情的加重而惡化。內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙可激活壓力反射，并破壞血壓自身穩(wěn)定機制，造成血壓大幅波動，進一步損傷NO介導的血管內(nèi)皮功能，形成惡性循環(huán)。本研究中利用藥物刺激血管內(nèi)皮細胞引起血管擴張，間接反映動脈順應(yīng)性。FMD，BAD，Vmean等指標的變化可評估藥物對患者血管內(nèi)皮功能的影響［10］，其中FMD是動脈對于血流增加所引起的血管擴張的能力。FMD發(fā)生障礙是高血壓形成的主要機制和發(fā)病環(huán)節(jié)［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的SBP和DBP均顯著低于對照組，F(xiàn)MD顯著高于對照組，提示聯(lián)合用藥可通過不同作用途徑發(fā)揮藥效，起到協(xié)同增效作用。

原發(fā)性高血壓患者抗氧化應(yīng)激能力降低可導致血管損傷，加重病情，過量的活性氧簇累積可釋放MDA和8-OHdG等氧化應(yīng)激因子，引起血管收縮，進一步促進血壓升高［12］。另外，高水平氧化應(yīng)激還可導致心肌損傷，造成心臟負荷［13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的MDA和8-OhdG水平均顯著低于對照組，T-AOC顯著高于對照組。可能是由于吲達帕胺能改善血管平滑肌松弛，降低外周血管阻力；貝那普利可抑制血管壁增生，降低心臟負荷，兩者聯(lián)用可提高療效。血管內(nèi)皮功能主要通過內(nèi)皮細胞發(fā)揮作用，VEGF，NO，vWF均是敏感指標［14-16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的vWF水平顯著低于對照組，VEGF和NO水平均顯著高于對照組，可能是因為貝那普利能直接調(diào)節(jié)血漿生長素水平，影響NO及vWF水平，從而改善患者血管內(nèi)皮細胞功能；吲達帕胺可通過抑制鈣離子通道促進前列環(huán)素釋放，進而改善患者的內(nèi)皮依賴性舒張功能，降低內(nèi)皮素濃度。

Salusins是反映高血壓患者心血管功能障礙的重要指標［17］。血清Salusins從神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放，通過炎癥及氧化應(yīng)激過程作用于心肌細胞［18］，Salusins-α和Salusins-β對于泡沫細胞的形成具有相反作用［19］。Salusins-α通過下調(diào)酰基輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1，刺激巨噬細胞中膽固醇酯的積累來抑制人泡沫細胞的形成［20］；Salusins-β通過上調(diào)酰基輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1導致人泡沫細胞形成增加，加速血管內(nèi)皮細胞的炎性反應(yīng)，增加血管平滑肌細胞的氧化應(yīng)激［21］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的Salusins-α水平顯著高于對照組，Salusins-β水平顯著低于對照組，表明該聯(lián)合治療方案在調(diào)節(jié)心血管活性肽Salusins水平平衡方面效果更佳，對于預測2級原發(fā)性高血壓具有臨床意義。吲達帕胺發(fā)揮了協(xié)同作用，屬磺胺類利尿劑，主要通過降低血管升壓物質(zhì)活性、抑制血管收縮及腎小球重吸收，達到降壓效果。兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率相當，提示聯(lián)合用藥不會增加用藥風險，但為避免干咳的發(fā)生，需密切控制貝那普利的用藥劑量。

綜上所述，吲達帕胺聯(lián)合貝那普利治療2級原發(fā)性高血壓的效果良好，可有效改善患者的血管內(nèi)皮功能，減輕氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)心血管活性肽Salusins水平，且治療安全性較高。