乳腺癌藥物治療致中性粒細胞減少的影響因素分析及重組人粒細胞集落刺激因子使用評價*

王運紅，范海濤，李宇，呂鵬，陳傳濤

（1.安徽省太和縣人民醫院·皖南醫學院附屬太和醫院，安徽 阜陽 236000；2.安徽醫科大學附屬阜陽醫院，安徽 阜陽 236000）

藥物治療為乳腺癌常見治療手段，但會導致各種藥品不良反應，骨髓抑制發生率較高，多表現為中性粒細胞減少［1］。若處理不當，不僅影響臨床療效，還可能導致嚴重感染［2］。預防性或治療性使用重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF），對于保證患者按期完成藥物治療和提高患者生活質量具有重要意義［3］。本研究中匯總243例乳腺癌患者的臨床資料及用藥情況，分析藥物治療后中性粒細胞減少的相關危險因素，并評價rhG-CSF的使用情況，為降低乳腺癌患者中性粒細胞減少的風險及合理使用rhG-CSF提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入標準：病理組織學或細胞學診斷明確；首次藥物治療前未發生骨髓抑制；住院期間使用抗腫瘤藥物治療；病歷信息記錄完整。

排除標準：合并骨轉移；同時進行放射性治療；合并其他部位原發腫瘤；臨床診斷為乳腺惡性淋巴瘤；嚴重心、肝、腎功能不全；合并免疫抑制性疾病。

1.2 方法

資料收集：通過醫院電子病歷系統調取2019年1月至12月接受藥物治療的乳腺癌患者歸檔病歷，采用回顧性分析方法，收集患者基本信息，包括性別、年齡、乳腺癌分子分型、治療方案、治療周期、卡氏生活質量評分（KPS）及是否肝功能異常、放療史、合并感染等，患者中性粒細胞減少［3］及嚴重程度，rhG-CSF使用情況等。根據美國國家癌癥研究所（NCI）常見不良反應術語評定標準（CTCAE）5.0版，中性粒細胞減少分為4級，Ⅰ級為1.5×109/L～1.9×109/L，Ⅱ級為1.0×109/L～1.4×109/L，Ⅲ級為0.5×109/L～0.9×109/L，Ⅳ級為＜0.5×109/L。

rhG-CSF應用評價標準：根據美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南、專家共識、管理規范等文件制訂rhG-CSF臨床應用評價標準。詳見表1。

表1 rhG-CSF臨床應用評價標準Tab.1 Evaluation criteria for clinical application of rhG-CSF

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件分析。二分類變量采用χ2檢驗行單因素分析；采用Logistic多因素回歸分析，設置啞變量分析多分類資料，其中治療方案以多柔比星/表柔比星+環磷酰胺（AC/EC）方案為參照，治療周期以超過8周期為參照。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

按設定條件調取病歷517份，最終納入243份，涉及患者243例，均為乳腺術后女性患者；年齡30～75歲，平均（52.43±10.14）歲。

2.2 治療方案致中性粒細胞減少情況

治療方案涉及藥物較多，發生中性粒細胞減少68例（27.98%），其中Ⅰ級42例（17.28%），Ⅱ級22例（9.05%），Ⅲ級4例（1.65%）。不同治療方案致中性粒細胞減少的發生率比較，差異有統計學意義（P=0.002），詳見表2。

表2 不同治療方案致中性粒細胞減少發生情況Tab.2 Incidence of neutropenia induced by different therapy regimens

2.3 影響因素相關性分析

由表3可知，乳腺癌患者藥物治療后發生中性粒細胞減少與未發生中性粒細胞減少在治療方案、藥物劑量、治療周期、放療史及預防使用rhG-CSF方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05），可納入多因素分析。Logistic多因素回歸分析采用進入法，結果治療方案、治療周期、放療史及預防使用rhG-CSF是其危險因素。詳見表4。

表3 中性粒細胞減少的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of neutropenia

表4 中性粒細胞減少的Logistic多因素回歸分析Tab.4 Logistic multivariate regression analysis of neutropenia

2.4 rhG-CSF使用情況及評價

243例患者中，使用rhG-CSF的74例，包括預防用藥27例，治療用藥68例；治療用藥患者中，21例已給予預防用藥。用藥不合理占31.08%（23/74），詳見表5。

表5 23例患者rhG-CSF用藥不合理情況［例（%）］Tab.5 Unreasonable use of rhG-CSF in 23 patients［case（%）］

3 討論

3.1 中性粒細胞減少情況

乳腺癌的內科治療主要指藥物治療，包括傳統化療藥物和新型分子靶向藥物等［4］。本研究中患者均接受乳腺癌藥物治療，常見治療方案包括AC/EC方案、AT方案、AC/EC序貫紫杉類藥物方案、內分泌治療方案、靶向治療方案等。BOOG 2004-04試驗結果提示，在缺乏評估療效的特異性標志物的前提下，以蒽環類為基礎的4個療程化療后，再加紫杉醇類藥物可能是首選方案［5］。對于蒽環類耐藥者，TP方案臨床療效較好，可能是有效的方案［6］。不同治療方案致中性粒細胞減少的發生率不同，其中以內分泌治療方案、其他方案及TAC方案致中性粒細胞減少的發生率最高，分別為47.06%，44.74%，41.67%。乳腺癌內分泌治療方案一般在所有化療周期結束后啟動，TP方案、GP方案及其他方案等多為乳腺癌多周期治療后復發的解救治療方案。一項大型綜述性研究認為，多周期化療后的患者更易出現中性粒細胞減少，提示對于乳腺癌行多周期化療后的患者要關注中性粒細胞減少的風險［7］。VAN DOOIJEWEERT等［8］的研究認為，含多西他賽的化療方案發生中性粒細胞減少的概率更高。PAPAKONSTANTINOU等［9］的研究顯示，三藥聯合方案較兩藥聯合方案中性粒細胞減少的發生率更高。本研究中，TAC方案治療病例的中性粒細胞減少發生情況提示，乳腺癌患者需謹慎選擇三藥聯合的化療方案，特別是含有多西他賽的方案。

3.2 影響因素相關性分析

ISHIKAWA等［10］的研究認為，年齡、治療方案、KPS評分、腫瘤分期、放療史、感染等均是發生中性粒細胞減少的危險因素。LEE等［11］通過多因素分析發現，年齡、放療及血小板減少是發生中性粒細胞減少的獨立危險因素。本研究中單因素分析結果顯示，年齡、乳腺癌分子分型、KPS評分、肝功能異常、感染在發生中性粒細胞減少方面無顯著差異（P＞0.05），治療方案、藥物劑量、治療周期、放療史、預防使用rhG-CSF與中性粒細胞減少的發生有顯著差異（P＜0.05）；同時，Logistic多因素回歸分析提示，治療方案、治療周期、放療史、預防使用rhG-CSF是發生中性粒細胞減少的獨立危險因素。一項回顧性隊列研究發現，化療方案的藥物選擇和用藥強度是發生中性粒細胞減少的主要決定因素［12］。本研究結果顯示，相對于≤4周期的化療患者，＞8周期的化療是危險因素，這與FERNANDES等［7］認為化療周期數是實體瘤化療后骨髓抑制的獨立危險因素的結論相似。WANG等［13］認為，放療史是乳腺癌患者發生重度中性粒細胞減少的風險因素，放療后骨髓抑制的發生概率升高。本研究中發現，患者合并放療史是發生中性粒細胞減少的風險因素，提示對于既往有放療史的患者可預防性給予rhG-CSF，以降低中性粒細胞減少的發生概率。一般在選擇高風險的化療方案或患者既往化療發生過重度中性粒細胞減少時預防使用rhG-CSF［2-3］。本研究結果顯示，預防使用rhG-CSF是發生中性粒細胞減少的風險因素，與文獻［14］的結論有所不同，分析原因可能與預防使用rhG-CSF的時機錯誤及用藥療程不足有一定關系，需提示臨床醫師加強對用藥時機及療程的控制。

3.3 rhG-CSF使用情況

rhG-CSF具有刺激骨髓增生的能力，可改善患者體內細胞的活性狀態［15］?；熣T導的血液學毒性可作為乳腺癌化療有效的標志［16］。中性粒細胞減少會在一定程度上降低預期療效，故預防或治療使用rhG-CSF以降低中性粒細胞減少的發生尤為重要［17］。目前，臨床醫師對于中性粒細胞減少的危害重視不足，對rhG-CSF的臨床使用缺乏認識。本研究中發現，rhG-CSF的臨床應用存在預防或治療指征把握不嚴、用藥時機錯誤、用藥療程不足等問題。用藥指征的把握需要結合患者的血常規、化療方案風險、既往化療后中性粒細胞減少情況及自身危險因素綜合評估，避免不規范使用rhG-CSF帶來的不良影響。文獻［18-19］的研究結果顯示，化療后24～48 h內預防使用rhG-CSF的效果最佳，治療性用藥是在患者出現中性粒細胞減少時使用，最佳給藥時機是在Ⅱ度中性粒細胞減少時。用藥療程不適宜發生率占所有不合理用藥的39.13%，均表現為用藥療程不足，是本次調查發現的主要問題。研究認為，rhG-CSF使用時間不足，在一定程度上會影響預防效果，治療性用藥則要求持續給藥，直到中性粒細胞恢復或接近正常水平［2-3，19］。因此，提示臨床醫師在患者化療期間需密切監測其外周血中性粒細胞絕對值變化水平，并正確評估中性粒細胞減少風險，規范、合理地使用rhG-CSF。

3.4 小結

治療藥物的種類及聯合用藥的品種數是中性粒細胞減少的風險因素，治療周期、合并放療史、不合理預防使用rhG-CSF是乳腺癌患者發生中性粒細胞減少的主要影響因素。臨床在使用rhG-CSF時仍存在預防或治療適應證把握不嚴、用藥時機錯誤、用藥療程不足等問題，需要臨床醫師正確評估ANC減少的發生風險，提高合理使用rhG-CSF的水平。本研究中不足之處在于，作為回顧性研究，臨床數據及病例數有限，對中性粒細胞減少風險的研究不充分，研究結果仍待進一步證實。