消癥復(fù)通湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠的臨床療效研究

時(shí)娟娟 張久嚴(yán) 楊慧 崔秀娟 張丹

1滕州市中心人民醫(yī)院婦一科，滕州 277599；2滕州市中心人民醫(yī)院藥學(xué)部，滕州277599

異位妊娠為婦科常見急腹癥，其中輸卵管妊娠約占90%以上［1］。對(duì)于病情穩(wěn)定的輸卵管妊娠患者，可采用保守治療，甲氨蝶呤為常用藥物。為縮短病程，減輕臨床癥狀，中西醫(yī)結(jié)合已成為治療異位妊娠的發(fā)展趨勢(shì)［2］。為探討消癥復(fù)通湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠的臨床療效，比較中西藥結(jié)合和單用西藥的療效差異，本研究以2020年1月至6月滕州市中心人民醫(yī)院收治的80例異位妊娠患者為研究對(duì)象，通過觀察患者病情發(fā)展情況和預(yù)后情況，經(jīng)過相關(guān)分析，獲得異位妊娠保守治療的最佳治療方案，具體報(bào)道如下。

資料與方法

1、一般資料

以滕州市中心人民醫(yī)院2020年1月至6月診斷為異位妊娠患者80例，檢查均高度可疑為輸卵管妊娠患者，所有患者在接受治療前均簽署知情同意書。患者按照是否采用中西藥結(jié)合治療方法隨機(jī)分為兩組，各40例。觀察組年齡為20～42歲，未孕7例，未產(chǎn)8例，剖宮產(chǎn)史4例，異位妊娠手術(shù)史4例，異位妊娠保守治療史1例；對(duì)照組年齡為20～44歲，未孕8例，未產(chǎn)12例，剖宮產(chǎn)史9例，異位妊娠手術(shù)史7例，異位妊娠保守治療史2例。兩組患者年齡、停經(jīng)天數(shù)、腹痛天數(shù)、陰道流血天數(shù)、血人絨毛膜促性腺激素（HCG）、孕酮、異位妊娠包塊及子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)滕州市中心人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組異位妊娠患者治療前一般資料比較（±s）

表1 兩組異位妊娠患者治療前一般資料比較（±s）

注：對(duì)照組單用甲氨蝶呤治療，觀察組采用消癥復(fù)通湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療；HCG為人絨毛膜促性腺激素

組別觀察組對(duì)照組t值P值子宮內(nèi)膜厚度（cm）0.95±0.81 0.86±0.55 0.581 0.563例數(shù)40 40年齡（歲）31.32±3.93 30.45±6.00 0.767 0.445停經(jīng)天數(shù)（d）35.60±20.60 41.13±17.63 1.290 0.201腹痛天數(shù)（d）3.68±2.90 3.78±2.70 0.160 0.874陰道流血天數(shù)（d）7.33±7.17 7.57±7.39 0.147 0.883血HCG（mIu∕ml）880.72±817.38 875.59±733.51 0.030 0.976孕酮（nmol∕L）16.50±15.89 14.40±10.94 0.688 0.493異位妊娠包塊（cm）2.95±1.30 2.76±0.89 0.763 0.448

納入標(biāo)準(zhǔn)［3-4］：無藥物治療禁忌證；輸卵管妊娠未發(fā)生破裂；妊娠囊長徑＜4 cm；HCG＜2 000 mIU∕ml；無明顯內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)［5］：生命體征不穩(wěn)定；異位妊娠破裂；妊娠囊長徑≥4 cm；妊娠囊伴胎心搏動(dòng)；可疑輸卵管妊娠以外的異位妊娠和不明位置妊娠；甲氨蝶呤藥物禁忌以及手術(shù)治療。

2、方法

觀察組使用50 mg∕m2甲氨蝶呤（江蘇恒瑞藥業(yè)公司，規(guī)格100 mg，國藥準(zhǔn)字H32026443）肌內(nèi)注射治療，同時(shí)口服消癥復(fù)通湯。消癥復(fù)通湯配方：醋延胡索10 g、天花粉15 g、紫草9 g、浙貝母10 g、黃芪30 g、熟地黃15 g、薏苡仁30 g、血竭1 g（研成細(xì)粉）及三七粉3 g。制備方法：將上述藥材除血竭和三七外，加水6倍量，浸泡20 min，武火煮沸后，文火煎煮1.0 h，傾出煎液，再加冷水4倍量，武火煮沸后文火煎煮0.5 h，傾出煎液。2次煎液合并后，加熱濃縮至400 ml，再向其中加入血竭1 g（研成細(xì)粉）及三七粉3 g，混勻沖服。每日1劑，早晚2次，1周為1個(gè)療程。在治療過程中，如果HCG未能在第4天至第7天下降15%，則進(jìn)行第2個(gè)療程治療。對(duì)照組單用50 mg∕m2甲氨蝶呤肌內(nèi)注射治療。在治療過程中，如果HCG未能在第4天至第7天下降15%，則進(jìn)行第2個(gè)療程治療。

3、觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組治療成功率，治療第7天血HCG水平及異位妊娠包塊大小，血HCG降至正常時(shí)間，異位妊娠包塊消失時(shí)間，住院時(shí)間，住院費(fèi)用。（2）治療第7天兩組血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肌酸激酶（CK）及抑制素A（INH-A）的變化。（3）隨訪兩組藥物不良反應(yīng)情況及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間。隨訪時(shí)間至2021年6月30日。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、臨床有效性情況

觀察組藥物治療失敗行手術(shù)治療者2例，治療成功者38例（95.00%）；對(duì)照組治療失敗者10例，治療成功者30例（75.00%）；兩組治療成功率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.275，P=0.012）。

2、治療后臨床療效比較

兩組患者治療后第7天血HCG及住院費(fèi)用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組治療后第7天異位妊娠包塊、血HCG降至正常時(shí)間、異位妊娠包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組異位妊娠患者治療后臨床療效比較（±s）

表2 兩組異位妊娠患者治療后臨床療效比較（±s）

注：對(duì)照組單用甲氨蝶呤治療，觀察組采用消癥復(fù)通湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療；HCG為人絨毛膜促性腺激素

組別觀察組對(duì)照組t值P值住院費(fèi)用（元）2 594.03±158.94 2 273.68±675.31 1.343 0.184例數(shù)38 30第7天血HCG（mIu∕ml）285.65±218.46 263.85±196.75 0.427 0.671第7天異位妊娠包塊（cm）2.14±0.92 2.61±0.80 2.214 0.030血HCG降至正常時(shí)間（d）14.61±4.76 17.47±6.01 2.191 0.032異位妊娠包塊消失時(shí)間（d）26.24±9.75 32.50±12.98 2.272 0.026住院時(shí)間（d）7.16±3.11 8.87±3.61 2.097 0.040

3、治療前后VEGF、CK及INH-A的變化

治療前，兩組患者VEGF、CK及INH-A水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組VEGF、CK、INH-A水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組異位妊娠患者治療前后VEGF、CK、INH-A水平比較（±s）

表3 兩組異位妊娠患者治療前后VEGF、CK、INH-A水平比較（±s）

注：對(duì)照組單用甲氨蝶呤治療，觀察組采用消癥復(fù)通湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療；VEGF為血管內(nèi)皮生長因子，CK為肌酸激酶，INH-A為抑制素A

4、隨訪

隨訪兩組治療中發(fā)生藥物不良反應(yīng)情況，其中觀察組4例（10.53%）發(fā)生藥物不良反應(yīng)，均為消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心。對(duì)照組4例（13.33%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中2例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，1例出現(xiàn)口腔潰瘍。兩組藥物不良反應(yīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。兩組發(fā)生藥物不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.127，P＞0.05）。月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間觀察組為（31.89±2.80）d，對(duì)照組為（33.30±3.19）d，兩組月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.993，P＞0.05）。

討 論

早期發(fā)現(xiàn)異位妊娠和謹(jǐn)慎處理對(duì)于預(yù)防不良臨床結(jié)局至關(guān)重要。甲氨蝶呤是治療病情穩(wěn)定的輸卵管妊娠最常用藥物［6］。治療方案有多種，包括單劑量、雙劑量及多劑量肌內(nèi)注射。多劑量與單劑量甲氨蝶呤隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析表明，多劑量方案的成功概率無顯著增加［7］。單劑量和雙劑量方案隨機(jī)比較也未能顯示成功率的顯著差異，但雙劑量方案縮短了隨訪時(shí)間［8］。Alur-Gupta等［9］建議將單劑量及多劑量2種方案作為治療異位妊娠患者的一線方案，而Po等［10］建議異位妊娠的藥物治療方案為單劑量或雙劑量。目前單劑量方案是治療異位妊娠的最佳風(fēng)險(xiǎn)效益比方案。

對(duì)于使用西藥治療的輸卵管妊娠患者，建議與中藥聯(lián)用［11-12］。中醫(yī)認(rèn)為部分異位妊娠屬于“癥瘕”范疇，病機(jī)為血淤少腹，氣血受阻，沖任不暢，結(jié)聚成癥，以致瘀血阻于胞脈，孕卵不能順達(dá)胞宮，則成宮外孕［13-14］。中醫(yī)理氣活血法為中醫(yī)藥治療異位妊娠的研究提供新的思路與方法。理氣活血法可以活血消癥、理氣化瘀及收斂止血［15-16］。本研究方中血竭破積血、散瘀結(jié)以消癥，驅(qū)邪氣以止痛；三七粉兼具活血止血之功，合用血竭可使瘀結(jié)破，氣血行，又保血不外行；醋延胡索活血散瘀，理氣止痛，可助血竭定痛之功；天花粉清熱生津、消腫排膿，紫草涼血活血，解毒透疹，浙貝母清熱解毒，療散瘀結(jié)，三者合用可解血瘀日久所化之熱毒；黃芪補(bǔ)氣虛，熟地黃滋陰血，氣血雙補(bǔ)以固本；薏苡仁味平氣和，和諸藥之性，助濕熱下行，可利水以消腫，可排膿以解毒；諸藥合用，可達(dá)氣行血?jiǎng)樱叙鋈ィ龤⑴咧πА１狙芯坑^察組在甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上加用消瘕復(fù)通湯，治療后第7天異位妊娠包塊吸收明顯快于對(duì)照組，包塊消失時(shí)間、血HCG下降至正常時(shí)間以及住院時(shí)間均短于對(duì)照組，而且兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率以及住院費(fèi)用比較無差異。結(jié)果說明，加用消瘕復(fù)通湯治療異位妊娠，明顯縮短治療時(shí)間，不增加藥物不良反應(yīng)及住院費(fèi)用，較快消除局部瘀滯，促進(jìn)包塊吸收，達(dá)到縮短患者隨訪時(shí)間的效果。

VEGF是胎兒-胎盤血管發(fā)育的重要因素，是子宮內(nèi)膜、蛻膜、滋養(yǎng)層血管生長、重塑和通透性的主要調(diào)節(jié)因子［17］。可受胚胎環(huán)境中缺氧和各種細(xì)胞因子的影響，已被證實(shí)在植入和胎盤形成中起著至關(guān)重要的作用［18］。由于輸卵管中的植入環(huán)境與血管化良好的子宮內(nèi)膜不同，異位妊娠中VEGF的分泌和產(chǎn)生可能受到影響［19］。研究表明，異位妊娠婦女的血清VEGF水平明顯高于正常宮內(nèi)妊娠［20-21］。

目前，輸卵管相關(guān)生物標(biāo)志物被臨床廣泛研究，因其與輸卵管功能障礙和異常相關(guān)。研究結(jié)果表明CK可作為異位妊娠早期診斷的一種潛在受益標(biāo)志物。CK在輸卵管中的含量較高［22-24］。由于輸卵管中缺少黏膜下層，輸卵管異位妊娠中受精卵植入在肌層附近，從而導(dǎo)致CK水平升高。CK的增加可能與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤和滋養(yǎng)細(xì)胞質(zhì)量有關(guān)［25］，CK能直接反映輸卵管受損程度［26］。

INH-A是一種由黃體和胎盤分泌的異二聚體蛋白激素，由細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，參與維持妊娠所需的胎兒母體循環(huán)。在正常宮內(nèi)妊娠的婦女中，INH-A濃度升高［27］。異位妊娠女性因受精卵著床于子宮外，滋養(yǎng)細(xì)胞生長發(fā)育受限，導(dǎo)致分泌水平低于正常宮內(nèi)妊娠［28］。由于INH-A是由滋養(yǎng)層分泌，有筆者將INH-A作為評(píng)估異位妊娠保守性手術(shù)治療后效果的生物標(biāo)志物［29-30］。因此，INH-A也可用于異位妊娠保守治療后臨床療效評(píng)估。本研究，兩組治療前VEGF、CK及INH-A水平無差異，但治療后上述指標(biāo)觀察組明顯低于對(duì)照組，這說明消瘕復(fù)通湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠，可以減少滋養(yǎng)層血管形成，降低滋養(yǎng)細(xì)胞活性，抑制輸卵管妊娠的植入，減輕輸卵管受損程度，從而增加臨床療效。

綜上所述，聯(lián)合中藥方劑消癥復(fù)通湯及甲氨蝶呤治療異位妊娠，可起到破血行氣，消癥化瘀的功效，有效緩解患者癥狀，加速患者康復(fù)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突