復雜核型老年急性淋巴細胞白血病病例報道及文獻復習

韓凈凈 李亞 辛春雷

關鍵詞：老年，急性淋巴細胞白血病，復雜核型

【中圖分類號】 ?R733.7【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）15--01

急性淋巴細胞白血病好發于2-5歲兒童，其存活率較高[1]，老年性急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種相對少見的疾病，60歲以上的ALL占所有成人ALL的16%～31%。和年輕患者不同，老年ALL具有與老年AML相似的不利預后因素：高齡、合并其他臟器的并發癥多、繼發性白血病、不良的染色體核型發生比例高[2]。Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因是ALL（尤其是前體B-ALL）較常見的細胞遺傳學異常，其發生率隨年齡的增長逐漸增加[3]。本文通過分析1例急性B淋巴細胞白血病（P190陽性）患者的診療過程，為類似罕見疾病的診療提供參考。

1. 病例介紹

1.1發病情況 ?患者單某，男，65歲，因“頭暈伴視物模糊4天”就診于山東省濟寧市第一人民醫院急診，以“白細胞增多原因待查”收入院。主要病史：患者4天前無明顯誘因出現頭暈，伴視物模糊，輕微頭痛，無視物旋轉，院外顱腦MRI示側枕葉、基底節、胼胝體、雙側放射冠、半卵圓中心區新近梗死;雙側基底節、放射冠區、半卵圓中心、胼胝體、右側枕葉多發缺血變性灶;輕度腦萎縮;腦動脈硬化并多發血管狹窄;左側大腦中動脈M1段閉塞。入院時血常規示：WBC39.9×109/l、Hb103g/l，L%71%，PLT134×109/l。既往史：慢性支氣管炎、糖尿病病史。個人史、婚育史及家族史無特殊。入院查體：體溫：36.3℃，脈搏：60次/分，呼吸：17次/分，血壓：151/68mmHg，神志清，精神可，反應遲鈍，言語欠流利，全身皮膚黏膜未見黃染及出血點、蒼白，全身體表淋巴結未觸及腫大。瞳孔直接對光反射、間接對光反射均正常，心肺查體未見明顯異常，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音活躍，雙下肢無水腫，共濟運動正常，病理征未引出。

入院后完善相關輔助檢查，外周血涂片：幼稚細胞易見;貧血四項：葉酸4.110ng/ml，促紅細胞生成素180.60mIU/mL;生化：葡萄糖6.22mmol/l，乳酸脫氫酶365.0U/L，羥丁酸脫氫酶296.0U/L，β-2微球蛋白3.11mg/L;骨髓結果示（圖1、圖2）：骨髓增生明顯活躍，幼稚淋巴細胞61%，考慮ALL骨髓象;外周血流式細胞提示：異常細胞群占70.8%，表達CD34、CD33、CD13、CD123、HLA-DR、CD19、CD10、CDTDT、cCD9a，部分表達CD38，弱表達CD22，不表達CD117、CD9、CD3、CD7、MPO、cCD3、CD2、cIgM、sIgM、CD20;符合Common B-ALL表型。融合基因檢查BCR-ABL P190 定量檢測結果為174.79%，染色體核型（圖3）提示可見克隆性異常，del（2）（p？），？t（4，5）（p16;q12），del（7）（q32），？der（16），t（9，22），復雜核型。

1.2治療經過 ?行DVP方案化療，具體為：DNR（柔紅霉素）60mg d1 ?、VDS（長春地辛）4mg d1、氫化潑尼松60mg d1-28，患者B-ALL診斷明確，且BCR-ABL P190融合基因（+），故加用靶向藥物伊馬替尼400mg 治療。住院期間行化療后復查血常規示：白細胞2.59×109/L、中性粒細胞0.68×109/L、血紅蛋白74g/L、血小板83×109/L。患者出院血常規：白細胞4.93×109/L、血紅蛋白95g/L、血小板79×109/L。

1.3再次入院

患者因“腹痛4天”住院，行CVDP聯合伊馬替尼方案化療，具體為DNR（柔紅霉素）40mg d1、8 、VDS（長春地辛）4mg d1、8、 CTX（環磷酰胺）0.4g d1、8 、氫化潑尼松60mg qd、伊馬替尼400mg qd。復查血常規：白細胞4.85×109/L、中性粒細胞#0.61×109/L、血紅蛋白86.0g/L、血小板71×109/L;后患者晨起出現發熱，體溫最高達38.8℃，伴鼻塞、咳嗽、咳黃痰。突發左側肢體無力，伴言語欠流利;查體：神志清，精神查，左側鼻唇溝變淺，伸舌偏左，左側上下肢體肌力減退。行顱腦CT示：多發腦梗塞，患者家屬要求今日出院，后未再隨訪。

2. 討論

ALL是一種異質性很大的血液造血系統惡性疾病，與兒童ALL相比，成人ALL預后差，而老年ALL患者預后更差。老年ALL者淋巴結腫大發生率顯著低于中、青年組[2]，白細胞增高不明顯，故老年ALL患者早期原發病表現可能較隱匿[4]。研究顯示，老年ALL大多數合并伴隨疾病，以高血壓、糖尿病最為多見，其中部分病人既往有惡性腫瘤病史[5]。德國多中心研究（GMALL）小組研究顯示，超過 84%的老年患者合并伴隨疾病，其中糖尿病（46%）、心血管疾病（18%）、心力衰竭（15%）、慢性肺疾病（12%）為高發疾病。臨床表現以貧血癥狀最為常見[6]，其次是出血和感染，約50%的患者查體可發現肝脾和淋巴結腫大。實驗室檢查示白細胞計數小于30×109/L，形態學檢查提示以L2為主，免疫分型示B細胞系多見，ph染色體陽性的陽性率明顯提高[6， 7]。

傳統常規劑量的化療對老年ALL的治療效果并不理想，如何選擇合適的治療方案是一治療難點。研究顯示，50歲以上患者誘導緩解期間病死率顯著高于50歲以下組，60%的死亡原因是化療后嚴重骨髓抑制所致的重癥感染[4]，此外，還有心、肺和腎衰竭、出血等與某些老年實體腫瘤稍有不同。老年急性淋巴細胞性白血病患者常用的化療藥物有：皮質醇類激素、長春堿類、蒽環類藥物、抗代謝類藥物類藥物。有報道表明，TKI可顯著提高老年患者Ph陽性ALL患者的療效[5， 8， 9]，改善預后，將AKI與多種化療相結合的治療方案已經顯示出令人鼓舞的結果。在Ewall-Ph-01國際研究中，該研究研究了至少55歲新近診斷為Ph陽性的ALL患者，該治療方法的CR率為96%，估計3年和5年無復發生存率分別為33%和28%，OS分別為41 %和36%。

染色體核型影響ALL患者預后[10]，復雜核型是指存在3種及以上附加異常核型染色體，復雜核型ALL所占比例較低，常伴其他預后不良因素，治療效果差、緩解率低、生存時間短[11]。老年急性淋巴細胞性白血病癥狀不典型，易漏診，預后較兒童及成年人差，尤其是復雜核型患者預后極差，目前關于復雜核型ALL研究較少，關于其治療還需進一步研究。

參考文獻：

1. Inaba， H.， M. Greaves， and C.G. Mullighan， Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet， 2013. 381（9881）： p. 1943-55.

2. 張雪楠， 老年與年輕成人急性淋巴細胞白血病臨床特征及遺傳學對比研究. 2021， 鄭州大學.

3. 陳蘇寧 and 王謙， 急性淋巴細胞白血病的分子遺傳學研究進展. 臨床血液學雜志， 2017. 30（05）： p. 345-349.

4. 張閏， et al.， 老年人急性淋巴細胞白血病臨床和實驗室特征研究. 中華老年醫學雜志， 2013（04）： p. 426-429.

5. Rousselot， P. and A. Delannoy， Optimal pharmacotherapeutic management of acute lymphoblastic leukaemia in the elderly. Drugs Aging， 2011. 28（9）： p. 749-64.

6. 張彩霞， 老年急性淋巴細胞白血病臨床分析. 2020， 山西醫科大學.

7. 王婧， et al.， 55歲以上中老年急性淋巴細胞白血病患者的臨床特征與療效分析. 北京大學學報（醫學版）， 2013. 45（06）： p. 938-944.

8. 糜堅青 and 田潔， 老年急性淋巴細胞白血病的治療策略. 臨床血液學雜志， 2021. 34（05）： p. 293-297.

9. Yilmaz， M.， H. Kantarjian， and E. Jabbour， Treatment of acute lymphoblastic leukemia in older adults： now and the future. Clin Adv Hematol Oncol， 2017. 15（4）： p. 266-274.

10. 歐陽芬， 急性淋巴細胞白血病生物學特征與預后研究. 2016， 廣州中醫藥大學.

11. 劉蕾， et al.， 74例急性淋巴細胞白血病臨床分析. 寧夏醫科大學學報， 2013. 35（05）： p. 570-572.