淡澳大亞灣區早產兒視網膜病變的發生因素及圍生期胰島素樣生長因子-1水平的研究

林 墾，李秀華，楊 鋒，劉 鵬

（惠州市第六人民醫院新生兒科，廣東 惠州 516211）

早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是病理性新生血管增殖伴纖維樣改變的一種早產兒眼底疾病，該病是引起早產兒致盲的主要原因之一。由于早產兒的視網膜血管尚未發育成熟，出生后視網膜血管在發育成熟過程中由于代謝需求增加，導致視網膜缺氧，誘發多種血管生長因子產生，從而刺激視網膜新生血管形成，最終導致ROP[1]。由于ROP是可以防治的疾病，為此加強對早產兒這一群體ROP篩查及防治工作至關重要。有研究發現，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是同視網膜病變存在聯系的物質，其可調節血管內皮生長因子（VEGF）的表達，影響新生血管的生成，對這一機制進行研究可指導臨床合理防治[2]；淡澳大亞灣區位于南部地區，靠近沿海部位，人口眾多，可利用早產兒樣本量多的優勢進行研究。基于此，本研究旨在探討淡澳大亞灣區早產兒ROP的發病情況及其危險因素，并分析ROP的發生與圍生期IGF-1水平的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年6月至2021年5月惠州市第六人民醫院收治的400例早產兒的臨床資料，根據其是否發生ROP分為陰性對照組（未發生ROP，342例）和ROP組（發生ROP，58例）。納入標準：符合《實用新生兒學（第4版）》[3]中早產兒的診斷標準，出生胎齡 ＜ 37周的活產嬰兒；出生體質量≤ 2 500 g；單胎妊娠者；胎兒及母體臨床資料完整者等。排除標準：合并肝、腎功能損傷者；合并其他眼底疾病者；合并其他先天性疾病者等。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集孕婦與早產兒的一般資料，早產兒的一般資料包括胎齡、性別、出生體質量、是否窒息[窒息判定標準：新生兒出生后5 min 新生兒阿氏評分（Apgar）[4]分值為8～10分為無窒息；4～7分為輕度窒息；0～3分為嚴重窒息]、氧療時間、是否合并貧血（抽取新生兒清晨空腹靜脈血2 mL，以2 500 r/min離心10 min后，采用全自動生化分析儀檢測血紅蛋白水平，貧血判定標準：血紅蛋白≤ 145 g/L，其中輕度貧血：120～145 g/L；中度貧血：90～119 g/L；重度貧血：60～89 g/L；極重度貧血： ＜ 60 g/L[5]）等；孕婦的一般資料包括是否有妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓。

1.2.2 眼底檢查 早產兒在矯正胎齡31周或出生后2～4周首次進行眼底檢查。眼底檢查方法如下：檢查前30 min～1 h，使用托吡卡胺滴眼，充分散瞳后，應用超廣角眼底相機（英國OPTOS公司，型號：Daytona）進行成像檢查，自顳側順時針對周邊視網膜檢查，進行眼底正中、上下、左右的成像觀察。參照《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南（修訂版）》[6]中的評估標準，根據有血管視網膜和無血管視網膜結合部位的病變程度將ROP分為1～5期及附加病變（存在附加病變時，病變分期描述為3期+）。

1.2.3 IGF-1水平測定 采集兩組早產兒出生后第1、2、3、4、5周靜脈血液2 mL，以2 500 r/min離心10 min，采取雙抗體夾心酶聯免疫吸附實驗法測定血清IGF-1水平。

1.3 觀察指標 ①計算淡澳大亞灣區ROP的發生率，并對兩組早產兒的一般資料進行單因素分析。②將單因素分析中差異有統計學意義的指標，納入多因素Logistic回歸分析模型中，篩選出影響ROP發生的獨立危險因素。③比較兩組早產兒出生后第1、2、3、4、5周血清IGF-1水平。

1.4 統計學方法 使用SPSS 21.0統計軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，組間比較行t檢驗，多時間點計量資料比較采用重復測量方差分析。危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ROP發生的單因素分析 400例早產兒中發生ROP的有58例，發生率為14.50%（58/400），其中1期14例，2期20例，3期11例，4期7例，5期5例，3期 + 1例。單因素分析結果顯示，ROP組胎齡 ＜ 32周、出生體質量＜ 2 000 g、重度窒息、極重度貧血的早產兒占比均顯著高于陰性對照組，氧療時間顯著長于陰性對照組，有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病的產婦占比均顯著高于陰性對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 影響早產兒發生ROP的單因素分析

2.2 多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，胎齡 ＜ 32周、出生體質量 ＜ 2 000 g、重度窒息、氧療時間長、極重度貧血、產婦有妊娠期糖尿病、有妊娠期高血壓均為早產兒發生ROP的獨立危險因素（OR= 2.214、2.032、1.956、2.114、2.096、3.125、2.514，均P＜0.05），見表 2。

表2 影響早產兒發生ROP的多因素Logistic回歸分析

2.3 兩組早產兒各時期血清IGF-1水平 與出生后第1周比，出生后第2～5周，兩組新生兒的血清IGF-1水平均升高，且出生后第1～5周，陰性對照組早產兒的血清IGF-1水平均顯著高于ROP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組早產兒各時期血清IGF-1水平比較( ?±s?，ng/mL)

表3 兩組早產兒各時期血清IGF-1水平比較( ?±s?，ng/mL)

注：與出生后第1周比，*P＜0.05；與出生后第2周比，#P＜0.05；與出生后第3周比，△P＜0.05；與出生后第4周比，▲P＜0.05。IGF-1：胰島素樣生長因子-1。

組別 例數 出生后第1周 出生后第2周 出生后第3周 出生后第4周 出生后第5周ROP組 58 24.41±4.45 25.42±4.86 27.04±5.03* 29.78±5.24*#△ 33.41±5.62*#△▲陰性對照組 342 33.02±5.03 35.42±4.28* 38.14±4.48*# 40.26±5.35*#△ 43.41±5.71*#△▲t值 12.246 16.123 17.131 13.835 12.360 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

ROP是一種增殖性視網膜病變，其發病主要是視網膜血管發育不全、病理性新生血管形成所致。早產兒這一群體因為視網膜發育尚未完全成熟，易發生ROP。ROP分成活動期及纖維膜形成期，其中在活動期可引起視網膜病變及伴視網膜血管增生，若是活動期無法自行消退可進展為瘢痕化，形成纖維機化膜，纖維機化膜牽拉視網膜形成褶皺，持續覆蓋整個晶體而致盲。由于ROP是可以防治的疾病，因此早期篩查和治療ROP，對降低新生兒致盲率有重要意義。

本研究中，早產兒發生ROP的發生率為14.50%，表明淡澳大亞灣區早產兒ROP的發病率較高。多因素Logistic回歸分析結果顯示，胎齡 ＜ 32周、出生體質量 ＜ 2 000 g、重度窒息、氧療時間長、極重度貧血、產婦有妊娠期糖尿病、有妊娠期高血壓均為早產兒發生ROP的獨立危險因素。分析原因主要為，出生胎齡及出生體質量越低，表明自身發育越不足，早產兒出生時視網膜神經和血管發育越不成熟，越易受到外界各種有害物質的侵害，導致視網膜神經受損，繼而容易發生ROP[7]。新生兒窒息會影響腦部正常的供血和供氧，腦部血液瘀滯，使得視網膜血管出現阻塞，引起視網膜出血，使得ROP的發生率增加[8]。在早產兒出生后持續吸氧可抑制VEGF的生成，導致視網膜血管無法正常發育，現有血管退化，而在矯正胎齡32～34周時，由于相對缺氧，激活VEGF和IGF-1的生成，導致病理性視網膜血管異常增殖，從而發生ROP[9]。貧血導致的缺血、缺氧可通過激活缺氧誘導因子-1轉錄來誘導VEGF的分泌，促進形成發育異常的視網膜血管，導致ROP的發生[10]。此外，孕婦持續高血糖與高血壓狀態可對新生兒腦神經血管造成壓迫，阻滯血液流動，造成器質性損傷，引起ROP發生[11-12]。因此，應持續監測胎齡較小和低體質量早產兒的生命體征，加強對其營養的補充，促進器官功能的早期發育，預防ROP發生；若新生兒窒息應及時糾正缺氧情況，具體是可清理新生兒呼吸道，借助擠壓法清除口鼻咽喉黏液以及羊水，維持呼吸通暢，提高通氣質量，并嚴格把控用氧指征，盡量縮短氧療時間；對貧血的患兒可以給予營養素補充，缺鐵性貧血患兒可及時補充鐵劑，對溶血性貧血患兒給予激素或者大劑量丙種球蛋白治療；而針對妊娠合并癥的孕婦應用降壓藥物與胰島素藥物控制血壓及血糖，改善妊娠結局情況。

IGF-1是神經細胞、肝細胞等多種細胞分泌的一種胰島素分子，新生血管的形成需要大量因子的參與，而IGF-1就是其中重要的因子，IGF-1是VEGF的正向調節因子，能激活VEGF誘導新生血管的形成，參與視網膜血管的發育和增生。IGF-1的減少可使視網膜血管生成減慢，影響視網膜正常發育，使得無血管區增大，引起視網膜缺氧，隨著持續低IGF-1，血管生長越少，視網膜缺氧也越嚴重，新生兒出現ROP的概率也明顯升高[13-14]。本研究中，與出生后第1周比，出生后第2～5周兩組新生兒血清IGF-1水平均升高，且出生后第1～5周陰性對照組均顯著高于ROP組，表明未合并ROP的早產兒IGF-1水平高于ROP患兒。IGF-1在胎兒期是宮內發育的主要調控因子，出生后亦發揮著介導生長發育的主要作用，因早產兒組織器官發育尚不成熟，出生后隨著組織器官發育的成熟，其分泌IGF-1水平也升高，但是ROP患兒相較于早產兒器官組織處于嚴重抑制狀態，所以IGF-1分泌相對非ROP新生兒較為緩慢[15-16]。

綜上，胎齡＜32周、出生體質量＜2 000 g、重度窒息、氧療時間長、極重度貧血、產婦有妊娠期糖尿病、有妊娠期高血壓均為早產兒發生ROP的獨立危險因素，臨床應針對上述危險因素積極采取針對性防治措施，此外，IGF-1與早產兒ROP的發生有關，臨床可對此進行進一步的探討，以預防ROP的發生。