血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系

鄭祥，丁保明

(銅陵市立醫(yī)院腫瘤科，安徽 銅陵 244000)

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療是治療胃癌患者的一線化療方案，可高效阻滯癌細(xì)胞復(fù)制，達(dá)到治療的目的[1]。但胃癌患者早期表現(xiàn)缺乏特異性，確診時(shí)多處于中晚期，患者治療效果不佳[2]。胃癌患者分期、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床特征與化療效果有關(guān)，分期高、分化低、浸潤(rùn)程度深或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者惡性程度更高，化療效果相對(duì)較差。因此，應(yīng)積極尋找與胃癌患者臨床特征相關(guān)的指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床治療。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是一種促血管生成因子，具有較強(qiáng)的調(diào)控血管生成、分化的作用，參與腫瘤血管生成[3]。bFGF通過(guò)激活血管生成反應(yīng)的自分泌環(huán)和內(nèi)皮源性細(xì)胞因子/趨化因子對(duì)炎癥細(xì)胞的旁分泌作用，參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子觸發(fā)的新生血管形成過(guò)程，可能對(duì)癌癥的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。研究表明，bFGF在胃癌患者中呈高表達(dá)，且與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，影響患者的預(yù)后[4]，說(shuō)明bFGF可能與胃癌患者臨床特征有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)屬于蛋白水解酶，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清MMP-2水平高于健康人群[5]。另有研究表明，MMP-2參與胃癌的惡性發(fā)展進(jìn)程，MMP-2水平升高與胃癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[6]?；诖?，本研究主要分析血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系，為患者后續(xù)診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2021年3月于銅陵市立醫(yī)院腫瘤科接受替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療的105例胃癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》[7]胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病理結(jié)果確診為胃癌；③中晚期胃癌；④卡氏評(píng)分[8]≥60分；⑤完成替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療；⑥預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑦TNM分期[9]Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他消化系統(tǒng)疾??；③合并免疫缺陷；④既往有胃部手術(shù)史；⑤失訪。其中男77例、女28例，年齡31～79歲，平均(51±6)歲；體質(zhì)指數(shù)19.5～25.6 kg/m2，平均(22.4±0.6) kg/m2；合并基礎(chǔ)疾病：合并高血壓41例，合并糖尿病24例；腫瘤位置：胃竇61例，胃體44例；腫瘤最大直徑0.91～4.45 cm，平均(2.04±0.34) cm；病灶個(gè)數(shù)1～3個(gè)，平均(1.54±0.25)個(gè)；TNM分期：Ⅲ期68例，Ⅳ期37例；腫瘤分化程度：高分化28例，中分化43例，低分化34例；浸潤(rùn)深度：pT130例，pT275例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移37例，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移68例；卡氏評(píng)分65～77分，平均(69±6)分。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有胃癌患者實(shí)施替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療，第1天靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：170328AF，規(guī)格：50 mg)；口服替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：170228NB，規(guī)格：20 mg)，用量根據(jù)體表面積調(diào)整(體表面積<1.25 m2，每次40 mg；體表面積為1.25～<1.5 m2，每次50 mg；體表面積≥1.5 m2，每次60 mg)，每日2次，連用14 d，間隔7 d，21 d為1個(gè)周期，共化療4個(gè)周期。

1.2.2血清指標(biāo)檢測(cè) 入院時(shí)、化療4個(gè)周期后，分別采集胃癌患者空腹靜脈血2 ml，以離心半徑12 cm，3 000 r/min離心10 min，使用人bFGF-6酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)試劑盒(上海常斤生物科技，批號(hào)：20171103、20191022)、人MMP-2酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(上海仁捷生物科技，批號(hào)：20171112、20191106)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定法檢測(cè)血清bFGF、MMP-2水平。

2 結(jié) 果

2.1胃癌患者化療前后血清bFGF、MMP-2水平比較 與入院時(shí)相比，化療4個(gè)周期后胃癌患者血清bFGF、MMP-2水平降低(均P<0.01)。見表1。

表1 胃癌患者化療前后血清bFGF、MMP-2水平比較

2.2胃癌患者化療前血清bFGF、MMP-2水平與臨床特征的關(guān)系 Ⅳ期胃癌患者血清bFGF、MMP-2水平高于Ⅲ期患者(P<0.01)，pT2患者血清bFGF、MMP-2水平高于pT1患者(P<0.01)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者血清bFGF、MMP-2水平高于未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(P<0.01)，不同分化程度患者血清bFGF、MMP-2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。經(jīng)Kendall′s tau-b相關(guān)性分析顯示，血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者TNM分期呈正相關(guān)(Kendall′s tau-b=0.226,P=0.005；Kendall′s tau-b=0.366，P<0.001)，與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)(Kendall′s tau-b=-0.365，P<0.001；Kendall′s tau-b=-0.450，P<0.001)，與浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)(Kendall′s tau-b=0.273，P=0.001；Kendall′s tau-b=0.266，P=0.001)；Spearman相關(guān)性分析顯示，血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(r=0.276，P=0.004；r=0.475，P<0.001)。

2.3化療前胃癌患者血清bFGF、MMP-2水平的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，化療前胃癌患者血清bFGF與MMP-2水平呈正相關(guān)(r=0.477，P<0.001)。

3 討 論

化療是胃癌患者主要的治療方式，其中替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案的治療效果較好[10]。但替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療后仍有部分患者無(wú)法緩解，治療現(xiàn)狀不佳[11]。分期高、分化低、浸潤(rùn)程度嚴(yán)重、轉(zhuǎn)移與胃癌治療效果有關(guān)，惡性程度越高，治療效果越差。

bFGF是一種促血管生成因子，也是典型的、最具特征性的促血管生成因子，在慢性炎癥部位表達(dá)增加，bFGF與其受體結(jié)合后在體內(nèi)外均能直接促進(jìn)血管生成。bFGF存在于多種細(xì)胞，可增加新生血管形成，造成血流動(dòng)力學(xué)障礙，導(dǎo)致血管閉塞與血管管腔狹窄，與實(shí)體瘤等密切相關(guān)[12]。研究表明，bFGF的表達(dá)水平與胃癌患者的幽門螺桿菌感染有關(guān)，而幽門螺桿菌可促進(jìn)胃癌侵襲和進(jìn)展[13]。由此推測(cè)，bFGF與胃癌的臨床特征有關(guān)。MMP-2是一種含鋅內(nèi)肽酶，被證實(shí)可影響胃癌侵襲過(guò)程，與胃癌分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)[5]。目前，MMP-2已被發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移具有緊密的聯(lián)系[14]。由此，MMP-2可能也與胃癌患者臨床分期有關(guān)。

表2 胃癌患者化療前血清bFGF、MMP-2水平與臨床特征的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示，bFGF、MMP-2與胃癌患者TNM分期、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。分析原因可能為bFGF存在于多種組織、細(xì)胞，由巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞分泌，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分裂，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的侵襲能力，可能加重病情，為轉(zhuǎn)移的發(fā)生提供條件[15-16]。bFGF具有加快平滑肌增殖和內(nèi)皮細(xì)胞遷移的作用，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，增加新生血管形成，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，影響臨床特征[17]。bFGF能增加血管通透性，為新生血管的形成和惡性腫瘤的生長(zhǎng)提供條件，增加惡性程度，進(jìn)一步造成惡化、轉(zhuǎn)移[18-19]。胃癌發(fā)生發(fā)展中伴隨炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)可引起細(xì)胞損傷、體液和血漿蛋白滲出及缺氧，從而增加bFGF的產(chǎn)生和釋放。bFGF通過(guò)腫瘤基質(zhì)和炎癥細(xì)胞釋放的旁分泌作用以及細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)員作用于內(nèi)皮細(xì)胞，并通過(guò)自分泌、內(nèi)分泌或旁分泌方式誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)胃癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。bFGF也可以通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用放大炎癥和血管生成反應(yīng)，進(jìn)一步引起惡性循環(huán)，影響胃癌患者的臨床病理特征。

MMP-2是一種蛋白水解酶，其激活后會(huì)破壞細(xì)胞基底膜的完整性，增加細(xì)胞外基質(zhì)降解，而基底膜是一道天然屏障，能阻斷腫瘤細(xì)胞的侵襲，因而MMP-2可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，影響胃癌患者病情[20]。MMP-2還可促進(jìn)各種血管生成相關(guān)因子釋放，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增加，促進(jìn)胃癌組織新生血管生成，增加癌細(xì)胞的侵襲、浸潤(rùn)能力[21-22]。另外，MMP-2能結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)底物，調(diào)控細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)中的黏附作用，抑制胃癌細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致胃癌惡化[23]。賀雄輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，且對(duì)胃癌患者腫瘤的分化、侵襲與轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用，本研究結(jié)果與之相符。本研究結(jié)果還顯示，化療前胃癌患者的血清bFGF與MMP-2水平呈正相關(guān)，兩者可能協(xié)同表達(dá)，相互影響。劉朝紅等[25]研究分析食管鱗癌患者血清bFGF、MMP-2水平發(fā)現(xiàn)，兩者均與食管鱗癌臨床病理相關(guān)，且兩者呈正相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究相符，且食管鱗癌、胃癌同屬消化系腫瘤。

綜上所述，血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者TNM分期、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能參與胃癌的發(fā)生發(fā)展，檢測(cè)血清bFGF、MMP-2水平對(duì)控制胃癌進(jìn)展具有一定作用，因此未來(lái)可通過(guò)檢測(cè)血清bFGF、MMP-2水平指導(dǎo)胃癌患者臨床特征的診斷，從而優(yōu)化治療方案，改善患者預(yù)后。