阿司匹林在川崎病治療中的兒科專家共識

陜西省川崎病診療中心/陜西省人民醫(yī)院兒童病院；上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院；延安大學(xué)附屬醫(yī)院；中國婦幼健康研究會兒科能力建設(shè)專委會；中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會普兒科學(xué)組；上海合作組織醫(yī)院合作聯(lián)盟兒科國際交流合作中心；《中國當(dāng)代兒科雜志》編輯部

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種病因不明的急性全身性血管炎，主要累及中小動脈。KD的主要并發(fā)癥冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL）已成為兒童較常見的獲得性心血管疾病之一［1-4］。在發(fā)達國家，KD是兒童獲得性心臟病的最常見原因［5-6］。我國部分地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，KD急性期合并CAL的發(fā)生率達15.9%，冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysms，CAA）的發(fā)生率也有1.8%［7-8］。在全世界范圍，未經(jīng)治療的KD患兒，其CAL發(fā)生率為15%～20%，接受正規(guī)治療的KD患兒CAL發(fā)生率約為3%～5%［9-10］。

阿司匹林（aspirin，Asp）又稱乙酰水楊酸，是一種非甾體抗炎藥，阻止花生四烯酸的轉(zhuǎn)化，并抑制組胺等炎性物質(zhì)的釋放，有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的效果，并能抑制血小板和環(huán)氧化酶的結(jié)合位點，進而阻止血栓的形成。口服Asp和靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）目前被確定為KD一線治療方案［11-15］。Asp應(yīng)用于成人患者相對安全，兒童患者在發(fā)熱及脫水時使用Asp可能發(fā)生瑞氏綜合征，但不常見［16］。目前國內(nèi)外已有很多研究表明Asp治療KD具有較好的安全性、依從性及良好療效。然而，也存在一些問題、挑戰(zhàn)和爭議。如使用時間、最佳劑量、使用療程、不良反應(yīng)等問題，尤其是Asp最佳劑量尚不清楚。大劑量Asp用作抗炎劑量，而小劑量Asp具有抗血栓作用。這兩個作用被認(rèn)為在KD的初始階段是有用的，但多篇報道提示Asp治療似乎并未降低CAL的發(fā)生率［17-19］，且應(yīng)用Asp還可能出現(xiàn)不良反應(yīng)［20-21］，尤其是應(yīng)用大劑量Asp。因此，關(guān)于Asp的效用和最佳劑量等問題仍無統(tǒng)一認(rèn)識，以致國內(nèi)不同醫(yī)院之間在KD治療中Asp的臨床應(yīng)用方法存在不同。為了規(guī)范Asp在KD治療中的應(yīng)用方法，迫切需要組織國內(nèi)兒科專家制定相關(guān)共識。本共識已在國際實踐指南注冊平臺（http://www.guidelines-registry.cn/）注冊，注冊號為：IPGRP-2021CN321。

本共識通過“KD、cutaneous mucous lymph node syndrome、 aspirin、 acetylsalicylic acid、children”等關(guān)鍵詞檢索英文文獻，包括UpToDate、BMJ Clinical Evidence、美國國立指南文庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、循證衛(wèi)生保健圖書館（Joanna Briggs Institute Library，JBI）、Cochrane Library、PubMed等數(shù)據(jù)庫；通過“川崎病、皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征、阿司匹林、乙酰水楊酸、兒童”等關(guān)鍵詞檢索中文文獻，包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫。所有文獻檢索截止于2022年2月28日。最終納入文獻60篇，包括指南7篇，專家共識及標(biāo)準(zhǔn)4篇，UpToDate 2篇，藥典1篇，Meta分析和系統(tǒng)評價6篇，隨機對照試驗3篇，病例報告3篇，觀察性研究34篇。

本共識的制定遵循以下原則：（1）多中心專業(yè)人員參與，包括兒科專業(yè)醫(yī)師、兒科心血管醫(yī)師及循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜?，并通過中國當(dāng)代兒科雜志編委會組成的外部評審專家組評審；（2）采用證據(jù)推薦分級評估、制定與評價方法（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE），以GRADE手冊為指導(dǎo)，根據(jù)文獻或資料的證據(jù)強度級別（表1），確定某一臨床問題在本共識中的推薦等級（表2）。

表1 證據(jù)強度分級［22］

表2 推薦級別標(biāo)準(zhǔn)［22-23］

1 Asp治療KD的作用機制

Asp是一種常見的解熱鎮(zhèn)痛藥物，其本質(zhì)為一種白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭味，微溶于水，患兒服用Asp后，在患兒體內(nèi)擴散，并可作用于人體下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，從而引起外周血管擴張，以此達到增加患兒皮膚血流量、出汗、散熱的降溫作用。此外，Asp還可與患兒體內(nèi)的環(huán)氧化酶-1的活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基發(fā)生乙?；瑥亩弓h(huán)氧化酶完全失活，阻滯花生四烯酸向血栓烷A2的轉(zhuǎn)化，起到抗血小板凝聚的效果，從而有效避免患兒體內(nèi)出現(xiàn)栓塞，影響血液循環(huán)，因此Asp治療KD患兒將起到解熱鎮(zhèn)痛、預(yù)防血栓形成等療效，是一種較為有效的藥物［24-25］。

2 Asp應(yīng)用于KD的適宜劑型

目前口服Asp具有不同劑型，包括普通片（50 mg）、腸溶片（25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g）、腸溶膠囊（75 mg、0.1 g）、泡騰片（0.1 g、0.5 g）和腸溶緩釋片（50 mg）［26］。Asp由于對胃黏膜有刺激作用，常可見惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，因此長期用藥通常情況應(yīng)選用腸溶片或腸溶膠囊（高質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。兒童用藥的劑型選擇與成人相比，還需考慮兒童服藥的方便性，以及不同年齡段兒童用藥劑量的方便性。一般來說，嬰幼兒首選滴劑和糖漿劑，2～5歲的學(xué)齡前兒童可使用溶液劑、糖漿劑、懸浮液、泡騰劑等，而大顆粒的膠囊劑、丸劑或片劑給兒童使用可能造成吞咽難及損傷［27］。另外，腸溶片、腸溶膠囊要求整片（粒）吞服，不適合給低齡兒使用。泡騰片可溶解為液體，方便精確量取劑量，也方便兒童服用，是一種適合兒童使用的劑型，但泡騰片分次取用時還存在保存和浪費等問題，仍需進一步探討（高質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。

3 Asp應(yīng)用于KD的劑量和療程

推薦意見1：KD患兒急性期使用Asp 30～50 mg∕(kg·d)，分2～3次口服，至熱退48～72 h或發(fā)病14 d后改為3～5 mg∕(kg·d)，頓服維持［12，28-31］。持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常（高質(zhì)量證據(jù)，強推薦）。

推薦意見2：KD患兒急性期使用Asp 3～5 mg∕(kg·d)，持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常（高質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見3：未確診KD和/或未使用IVIG之前的非典型KD患兒通?？梢栽缙谑褂肁sp 3～5 mg∕(kg·d)，頓服。持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常（中質(zhì)量證據(jù)，弱推薦）。

2004年美國心臟病協(xié)會在KD的診治指南中推薦：KD急性期使用大劑量Asp［80～100 mg/(kg·d)］，分4次口服［32］。但考慮到大劑量Asp會引起較強的胃腸道不良反應(yīng)，故而在KD發(fā)病率高的日本、韓國及中國臺灣地區(qū)均推薦使用中等劑量Asp，即30～50 mg/(kg·d)，分2～3次口服［33-34］。我國權(quán)威資料推薦KD急性期的治療主要是大劑量的IVIG聯(lián)合中等劑量Asp［30～50 mg/(kg·d)］，分3次服用，至熱退48～72 h或發(fā)病14 d后改為小劑量頓服維持［29］。持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正?；虺掷m(xù)終生。雖然中、大劑量Asp能減輕KD急性期的炎癥反應(yīng)，但能否降低CAL和免疫球蛋白無反應(yīng)的發(fā)生率仍存在爭議。

國外有研究表明大劑量Asp在急性期為非必要應(yīng)用［35-36］。急性期KD時給予小劑量Asp與大劑量Asp相比在降低CAL發(fā)生方面無明顯差異［37-39］。國內(nèi)有研究表明KD急性期小劑量與大劑量應(yīng)用Asp并無顯著差異［40］。國外相關(guān)的研究表明初始時即采取小劑量Asp治療兒童KD與復(fù)發(fā)或冠狀動脈異常無關(guān)，即小劑量Asp的初始治療可能與KD的預(yù)后無關(guān)［41］。多項研究顯示，在KD患兒中，Asp的抗血小板聚集功能與其劑量無關(guān)［42-44］。近年研究證明，KD急性期時給予Asp可促進腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生［45］。因此，部分學(xué)者對是否在KD急性期使用Asp提出了質(zhì)疑，在其維持時間上也仍有爭議。

近期的多項研究結(jié)果均表明，與小劑量Asp相比，中、大劑量Asp在預(yù)防CAL發(fā)生方面并無優(yōu)勢［46-51］。另外，Asp的使用還可能存在用藥時間過長的問題。Yoo等［52］研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒熱退后應(yīng)使用小劑量Asp至各項炎癥指標(biāo)及血栓形成標(biāo)志物正常（平均3～4周）且無心血管并發(fā)癥后停藥，隨訪6～8周，除急性期已經(jīng)發(fā)生CAL的患兒外，未出現(xiàn)新發(fā)CAL，說明熱退后應(yīng)用6～8周Asp可能存在用藥時間過長的問題。Dhanrajani等［48］對加拿大2個中心的KD患兒分別采用IVIG聯(lián)合小劑量Asp與IVIG聯(lián)合大劑量Asp治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小劑量Asp組IVIG耐藥發(fā)生率較大劑量Asp組顯著升高（23%vs 8.7%），但兩者住院時間和CAA的發(fā)生率無顯著差異。大劑量Asp可能不僅不能減少CAL的發(fā)生，還可能與KD患兒CAL的高發(fā)生率有關(guān)。Kim等［49］的研究納入了第8次韓國KD調(diào)查數(shù)據(jù)中的8 456例KD患兒，對中、大劑量Asp治療急性期KD預(yù)防CAA的效果進行了分析，其單變量分析及多元logistic分析結(jié)果均顯示，使用中、大劑量Asp是CAA發(fā)生的危險因素。同樣，Amarilyo等［50］的研究也提到，大劑量Asp組患者CAL的發(fā)生率顯著增加，且住院時間更長，因此認(rèn)為KD急性期使用大劑量Asp無顯著的臨床益處，應(yīng)慎重使用。

4 Asp在川崎病休克綜合征中的應(yīng)用

推薦意見1：在川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）中，Asp的應(yīng)用按照常規(guī)Asp在KD治療中使用的劑量及用法。

KDSS首先由Kanegaye等［53］于2009年報道。近幾年KDSS發(fā)生率逐漸增加。KDSS易被誤診為KD合并膿毒血癥、心源性休克、中毒性休克或其他疾病。北京大學(xué)第一醫(yī)院Zhang等［54］報道的2例KDSS患兒在急性期均接受IVIG聯(lián)合Asp 40 mg/(kg·d)進行治療，并沒有阻止急性期冠狀動脈擴張，但2例患兒在隨訪中并無遠(yuǎn)期CAA形成。臺灣學(xué)者Yang等［55］報道1例不完全KD因發(fā)熱3 d住院治療，在住院第1天出現(xiàn)休克癥狀，心臟超聲提示冠狀動脈擴張，住院第4天診斷為不完全性KD并接受IVIG和Asp的標(biāo)準(zhǔn)治療，其發(fā)熱、嗜睡、血壓不穩(wěn)定及氧飽和度降低得到明顯改善，1年后隨訪冠狀動脈超聲，其內(nèi)徑恢復(fù)正常。中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院Wang等［56］報道了1例4歲KD女孩，病后第5天收住院，第6天確診為KDSS合并低蛋白血癥（白蛋白23.4 g/L），血壓一度降至64/26 mm Hg，中心靜脈壓降至5 cm H2O。經(jīng)過IVIG、補充白蛋白、血管活性藥聯(lián)合治療，休克得以糾正。該患兒給予了Asp治療，Asp的劑量和用法按照常規(guī)KD治療法，即發(fā)熱期 間30～50 mg/(kg·d)，熱 退48 h后 減 量 至3～5 mg/(kg·d)?；純簺]有出現(xiàn)CAL。由于KDSS發(fā)病率較低，相關(guān)KDSS的報道還都是個案報道，有關(guān)的綜述主要關(guān)注早期通過炎癥指標(biāo)改變識別KDSS及探討如何處理IVIG無反應(yīng)等方面的問題［57］。美國心臟病協(xié)會2017年有關(guān)KD診治的共識中，也沒有提出KDSS患兒Asp的用量是否需要進行調(diào)整。因此，我們認(rèn)為，KDSS患兒是否發(fā)生CAL，起決定作用的是及時糾正低蛋白血癥和糾正休克，Asp的應(yīng)用按照常規(guī)Asp在KD治療中使用的劑量及用法即可。

5 不良反應(yīng)及預(yù)防

KD患兒接受Asp治療出現(xiàn)的可能不良反應(yīng)包括鼻出血、胃腸道出血、消化道潰瘍、皮下出血、顱內(nèi)出血、黑便、哮喘、肝腎功能衰竭、皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、瑞氏綜合征、耳鳴、聽力下降、中毒性表皮壞死松解/皮膚黏膜-眼綜合征等。雖然這些不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但若在KD治療期間出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，需要減少Asp劑量或停用Asp［58］。有報道顯示Asp治療后出現(xiàn)的肝功能損害與Asp使用劑量密切相關(guān)［59-60］。建議在口服Asp治療期間，加用胃黏膜保護劑，定期復(fù)查，力爭將不良反應(yīng)減少到最低程度，以改善KD患兒的預(yù)后。

6 注意事項

（1）禁用：對Asp過敏、活動性出血、肝腎功能衰竭、消化道潰瘍及頻繁復(fù)發(fā)、血友病、其他凝血功能障礙性疾病等。

（2）慎用：肝功能異常、皮下黏膜少量出血、一過性鼻出血、哮喘、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、瑞氏綜合征、類似瑞氏綜合征的遺傳代謝性疾病、Asp相關(guān)性皮疹、胃腸疾病等。

（3）其他注意事項：若在KD亞急性期或恢復(fù)期出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高，應(yīng)減少Asp劑量和/或停用Asp。由于KD急性期常出現(xiàn)持續(xù)高熱，臨床有可能同時使用布洛芬退熱。聯(lián)合使用布洛芬會對抗Asp誘導(dǎo)的不可逆的血小板抑制作用，因此對于有CAL的患兒應(yīng)避免用布洛芬退熱，可使用對乙酰氨基酚退熱［44］。在KD恢復(fù)期，相關(guān)報道仍建議服用小劑量Asp的兒童可進行預(yù)防性接種，但需要嚴(yán)格觀察相關(guān)臨床癥狀［37］。

7 結(jié)語

經(jīng)過三十余年的臨床驗證，Asp聯(lián)合IVIG治療KD已成為安全可靠的一線治療藥物，可以有效減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，規(guī)范Asp的使用對防治KD導(dǎo)致的心血管后遺癥有重要的臨床意義。本共識通過參考近五十余年KD國內(nèi)外的研究成果，同時結(jié)合我國幾十位兒科KD專家的治療經(jīng)驗，為我國兒科KD治療過程中合理使用Asp制定了規(guī)范方案，從而降低CAL、CAA及Asp不良反應(yīng)的發(fā)生率，以促進KD患兒的早日康復(fù)。由于KD的發(fā)病機制仍未完全清楚，因此Asp治療KD的治療方案仍需不斷研究和改進，盡可能適合我國的國情。本共識將根據(jù)最新的國內(nèi)外指南及研究進展，對Asp在治療KD時的劑量、規(guī)格及療程予以更新。

執(zhí)筆人：杜忠東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院心臟內(nèi)科）、謝利劍（上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心臟內(nèi)科）、劉世平（延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科）、王虹（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒心臟病科）、穆志龍（陜西省人民醫(yī)院兒童病院兒內(nèi)科）、馬金海（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科）、焦富勇（陜西省人民醫(yī)院兒童病院兒內(nèi)科）

編寫專家委員會（排名不分先后）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（呂鐵偉、孫慧超）、福建省立醫(yī)院（楊芳、王曉莉）、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（劉婧）、福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院（吳浩峰）、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（張麗、李偉）、湖南省兒童醫(yī)院（陳智）、海南醫(yī)學(xué)院附屬婦幼保健院/海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心（向偉）、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（李宇寧）、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院（董湘玉）、吉林大學(xué)第一醫(yī)院（孫景輝、張圳）、江西省兒童醫(yī)院（段君凱）、嘉興市第二醫(yī)院（滕懿群）、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院（孫新、錢新宏）、南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（楊世偉、陳金龍）、寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（馬金海）、四川省婦幼保健院/四川省婦女兒童醫(yī)院（王獻民）、四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院（彭茜）、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（李莉）、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（杜忠東）、山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院（韓波）、上海兒童醫(yī)學(xué)中心（沈捷）、上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（楊曉東、謝利劍、肖婷婷）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（趙鵬軍）、蘇州兒童醫(yī)院（呂海濤、孫凌）、深圳市寶安區(qū)婦幼保健院（劉純義）、陜西省咸陽市兒童醫(yī)院（張維華）、陜西省合陽縣醫(yī)院（許浩田）、陜西省人民醫(yī)院兒童病院（馮建英、高穎、張毓嫻、穆志龍、衛(wèi)麗、焦富勇）、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（石曌玲）、臺灣高雄長庚醫(yī)院（郭和昌）、臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)雙和醫(yī)院（謝凱生）、西安交通大學(xué)附屬西安兒童醫(yī)院（王壘、行海艦、王娟莉）、西安醫(yī)學(xué)院（王嘉樂）、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（沈興）、西北大學(xué)附屬神木醫(yī)院（劉永林、劉娟、馬軍峰）、延安大學(xué)附屬醫(yī)院（劉世平、高春燕）、《中國當(dāng)代兒科雜志》編輯部（鄧芳明）、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（王虹）

利益沖突聲明：本共識由小組內(nèi)成員自行完成，未接受贊助，小組內(nèi)成員不存在任何利益沖突。