基于循證的標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案可以幫助極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒盡早達(dá)到全腸道喂養(yǎng)

王琳 趙小朋 劉輝娟 鄧麗 梁紅 段思琴 楊依慧 張華巖,2

（1.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒中心，廣東廣州 510623；2.費(fèi)城兒童醫(yī)院及賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院新生兒科，美國(guó)賓夕法尼亞州費(fèi)城）

極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒出生后胃腸營(yíng)養(yǎng)的建立面臨各種挑戰(zhàn)，多種疾病因素和醫(yī)療干預(yù)會(huì)妨礙喂養(yǎng)［1］。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)建立延遲，長(zhǎng)時(shí)間靜脈營(yíng)養(yǎng)及中心靜脈留置會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積、代謝性骨病及導(dǎo)管相關(guān)血流感染等合并癥風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然目前國(guó)外循證資料明確支持對(duì)早產(chǎn)兒實(shí)施早期積極營(yíng)養(yǎng)的策略［2-3］，而且系統(tǒng)回顧顯示使用基于循證的標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)策略可以改善營(yíng)養(yǎng)結(jié)局，降低壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）發(fā)病率，減少腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，并促進(jìn)生長(zhǎng)［4-5］，但很多中國(guó)臨床醫(yī)生仍然認(rèn)為早開(kāi)奶、加奶速度快會(huì)增加早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此腸內(nèi)喂養(yǎng)過(guò)度謹(jǐn)慎，導(dǎo)致達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間延長(zhǎng)。上海新華醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示極低出生體重兒開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)的中位時(shí)間為30.6～77 h，達(dá)到全腸道喂養(yǎng)中位時(shí)間約30 d［6-7］。一項(xiàng)關(guān)于不同國(guó)家/地區(qū)NICU早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，盡管廣東地區(qū)早產(chǎn)兒胎齡和出生體重較大，但腸道喂養(yǎng)起始時(shí)間卻更遲，達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間和靜脈營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，病死率和NEC發(fā)生率沒(méi)有差別［8］。這些數(shù)據(jù)反映了中國(guó)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的普遍問(wèn)題。由于沒(méi)有統(tǒng)一的早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)管理方案，我們發(fā)現(xiàn)本中心不同的診療組間對(duì)于極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒營(yíng)養(yǎng)管理差異很大，何時(shí)開(kāi)奶、奶方選擇、加奶速度、禁食決策等方面都有差異。為改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)狀況，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心查找國(guó)內(nèi)外相關(guān)循證證據(jù)，結(jié)合該院實(shí)際情況，制定了早產(chǎn)兒標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案并于2020年5月予以實(shí)施。本研究的目的是探討實(shí)施此方案是否有利于極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒更快達(dá)到全腸道喂養(yǎng)及其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心出生或生后8 h內(nèi)轉(zhuǎn)入該院新生兒科的胎齡≤32周或出生體重＜1 500 g的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。自2020年5月開(kāi)始實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案，根據(jù)方案實(shí)施前后2個(gè)時(shí)間段分為2組：實(shí)施方案前1年（2019年5月1日至2020年4月30日）為對(duì)照組，實(shí)施方案后1年（2020年6月1日至2021年5月31日）為試驗(yàn)組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院時(shí)間≤7 d者；（2）患先天遺傳代謝性疾病者；（3）有消化道發(fā)育異常及嚴(yán)重先天性心臟病（動(dòng)脈導(dǎo)管及卵圓孔未閉、房室間隔缺損除外）者；（4）方案實(shí)施的過(guò)渡期2020年5月1日至2020年5月31日期間住院者。本研究主要結(jié)局為比較兩組患兒達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間。同時(shí)也比較了兩組患兒腸道營(yíng)養(yǎng)開(kāi)始時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、中心靜脈留置時(shí)間、病死率及中心導(dǎo)管相關(guān)性血流感染（central line-associated bloodstream infection，CLABSI）等常見(jiàn)合并癥。本研究已獲得廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（穗婦兒［2021］第235A01號(hào)）。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心于2020年5月28日正式開(kāi)始實(shí)施早產(chǎn)兒標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案，其主要內(nèi)容包括：臨床穩(wěn)定早產(chǎn)兒生后24 h內(nèi)開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)，根據(jù)不同出生體重設(shè)定初始奶量及加奶速度，首選親母母乳，次選捐贈(zèng)母乳，腸內(nèi)喂養(yǎng)量達(dá)60 mL/(kg·d)開(kāi)始添加半量母乳強(qiáng)化劑，達(dá)100 mL/(kg·d)改足量強(qiáng)化，達(dá)120 mL/(kg·d)停腸外營(yíng)養(yǎng)，如無(wú)其他持續(xù)靜脈用藥需求則拔除中心靜脈置管。

1.3 研究方法

從電子病歷系統(tǒng)收集患兒基本信息及研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。收集的基本信息包括性別、胎齡、出生體重、出生方式、產(chǎn)前激素使用、母親妊娠期疾病、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、需要藥物或手術(shù)治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）。結(jié)局有效性指標(biāo)包括開(kāi)始喂養(yǎng)時(shí)間、達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間、恢復(fù)到出生體重時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、中心靜脈留置時(shí)間等喂養(yǎng)相關(guān)結(jié)局。結(jié)局安全性指標(biāo)包括病死率、CLABSI及早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥，包括2級(jí)及以上NEC、3～4級(jí)顱內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、院內(nèi)晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）、需要治療的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、膽汁淤積及代謝性骨病的發(fā)生率。全腸道喂養(yǎng)定義為腸道內(nèi)喂養(yǎng)量達(dá)150 mL/(kg·d)，并持續(xù)至少24 h［9］。BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度標(biāo)準(zhǔn)參照2019年Jensen等［10］的定義，即糾正胎齡36周時(shí)仍需呼吸支持并根據(jù)呼吸支持情況進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)。NEC診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度標(biāo)準(zhǔn)參照改良Bell分期［11］。CLABSI指中心靜脈置管48 h后至拔除導(dǎo)管48 h內(nèi)出現(xiàn)的確診膿毒血癥，并排除其他部位感染灶引起的菌血癥［12］。需要治療的ROP根據(jù)眼底篩查診斷并需要激光或雷珠單抗眼底注藥術(shù)治療。膽汁淤積定義為血清直接膽紅素升高至≥2 mg/dL（34.2μmol/L），排除引起膽汁淤積癥的其他原因［13］。代謝性骨病定義為血堿性磷酸酶＞900 IU/L，伴有血磷＜1.8 mmol/L或出現(xiàn)骨折［14］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒基本情況

研究期間共納入312例極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒，其中對(duì)照組160例，試驗(yàn)組152例。試驗(yàn)組胎齡小于對(duì)照組（P=0.04），多胎比例高于對(duì)照組（P=0.03），兩組患兒出生體重、性別、出生方式、產(chǎn)前激素使用、母親妊娠期疾病、5 min Apgar評(píng)分、SGA比例、需要治療的PDA等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。如表1所示。

2.2 兩組患兒腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)情況

兩組共有10例患兒在達(dá)到全腸道營(yíng)養(yǎng)前死亡（試驗(yàn)組4例，對(duì)照組6例），故未納入達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間的計(jì)算。試驗(yàn)組患兒較對(duì)照組患兒開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間更早，更快達(dá)到全腸道喂養(yǎng)，靜脈營(yíng)養(yǎng)使用時(shí)間及中心靜脈留置時(shí)間均明顯縮短（P＜0.001）。推行標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案后母乳（親母母乳和/或捐贈(zèng)母乳）喂養(yǎng)率由前1年的47.9%±0.04%上升到72.7%±0.04%，但兩組患兒恢復(fù)出生體重時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及腸外營(yíng)養(yǎng)情況 ［M（P25，P75）］

依據(jù)胎齡（胎齡≥28周及胎齡＜28周）及出生體重（出生體重≥1 000 g及出生體重＜1 000 g）進(jìn)一步分層比較兩組患兒達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間。試驗(yàn)組患兒達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間均較對(duì)照組縮短，且僅在胎齡＜28周兩組患兒間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同胎齡及出生體重患兒達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間 ［M（P25，P75），d］

2.3 兩組患兒住院期間并發(fā)癥及病死率情況

兩組患兒病死率、Ⅱ～Ⅲ期NEC、LOS、Ⅲ～Ⅳ級(jí)顱內(nèi)出血、BPD、需治療的ROP、膽汁淤積癥及代謝性骨病等早產(chǎn)兒并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但是試驗(yàn)組CLABSI發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于胎齡≤32周或出生體重＜1 500 g的早產(chǎn)兒，實(shí)施早產(chǎn)兒標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案，可以更早實(shí)現(xiàn)全腸道喂養(yǎng)，縮短靜脈營(yíng)養(yǎng)使用時(shí)間，顯著降低CLABSI發(fā)生率，同時(shí)并未增加NEC發(fā)生率及院內(nèi)病死率。該結(jié)果與國(guó)外相關(guān)研究報(bào)道一致［4，15-16］，在中國(guó)早產(chǎn)兒中有效驗(yàn)證了依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案的有效性和安全性。

實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案后極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒首次達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間較實(shí)施前明顯縮短，亞組分析顯示這種差異在超低出生體重兒中尤為顯著。我們分析這可能與以下原因有關(guān)：（1）標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案主張24 h內(nèi)開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)，針對(duì)超低出生體重兒引入非營(yíng)養(yǎng)性喂養(yǎng)。以往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性與早期腸內(nèi)喂養(yǎng)的提供密切相關(guān)，生后禁食可引起腸黏膜變薄，絨毛變平和腸道細(xì)菌易位［17］，因此延遲開(kāi)奶可能有害無(wú)益。非營(yíng)養(yǎng)性喂養(yǎng)是一種低熱量、低容量［10～20 mL/(kg·d)］的喂養(yǎng)，有利于維持較高胃腸激素水平，促進(jìn)早產(chǎn)兒腸道運(yùn)動(dòng)及胃腸道功能的持續(xù)成熟，從而改善生后早期腸內(nèi)喂養(yǎng)的耐受性［18］。有研究也證實(shí)非營(yíng)養(yǎng)性喂養(yǎng)不會(huì)增加極低出生體重兒NEC的風(fēng)險(xiǎn)［19-20］。標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案的實(shí)施明顯提前了開(kāi)始腸道喂養(yǎng)的時(shí)間，有利于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的建立。（2）本喂養(yǎng)方案強(qiáng)調(diào)母乳或捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)。眾所周知，母乳是新生兒最佳的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，母乳中富含大量的免疫活性因子及低滲透壓對(duì)于極/超早產(chǎn)兒脆弱的腸道屏障而言具有很好的保護(hù)作用。捐贈(zèng)母乳也被證實(shí)可以促進(jìn)喂養(yǎng)耐受。Meta分析顯示，與早產(chǎn)兒配方奶比較，捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)降低了喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率［21］。一項(xiàng)針對(duì)極低出生體重兒腸內(nèi)喂養(yǎng)實(shí)踐的大型國(guó)際調(diào)查也發(fā)現(xiàn)有捐贈(zèng)母乳來(lái)源的病房能更好地建立全腸道喂養(yǎng)［22］。因此，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦捐贈(zèng)母乳作為極低出生體重兒親母母乳不足或存在禁忌時(shí)的補(bǔ)充或替代［23］。結(jié)合我院有母乳庫(kù)這一實(shí)際情況制定的標(biāo)準(zhǔn)化腸內(nèi)喂養(yǎng)方案中強(qiáng)調(diào)了母乳和捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)，促使極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒早期母乳/捐贈(zèng)母乳使用率明顯升高，這可能是試驗(yàn)組患兒縮短達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間的一個(gè)重要原因。（3）本喂養(yǎng)方案取消了每次喂養(yǎng)前常規(guī)回抽胃管檢查胃潴留情況并規(guī)范了喂養(yǎng)不耐受的判定。既往由于判別過(guò)于寬松，臨床輕易就執(zhí)行暫禁食，造成反復(fù)禁食和加奶速度放慢，這也導(dǎo)致極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒腸內(nèi)喂養(yǎng)遲遲不能建立。很多研究發(fā)現(xiàn)胃殘留物的量及顏色與喂養(yǎng)結(jié)果、喂養(yǎng)量之間并無(wú)相關(guān)性，且常規(guī)胃殘留物監(jiān)測(cè)對(duì)NEC發(fā)生率亦無(wú)影響［24-25］。因此，取消胃殘留物的常規(guī)監(jiān)測(cè)及規(guī)范喂養(yǎng)不耐受的判定對(duì)于促進(jìn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)建立也是一項(xiàng)重要舉措。

改善腸道喂養(yǎng)的另一個(gè)好處是縮短靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，并由此減少對(duì)中心靜脈置管的需求。研究證實(shí)CLABSI率與中心靜脈置管持續(xù)時(shí)間直接相關(guān)［26］。本研究結(jié)果顯示實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案后，在極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒腸外營(yíng)養(yǎng)及中心靜脈留置時(shí)間明顯縮短的同時(shí)，CLABSI發(fā)生率也顯著下降。

NEC是早產(chǎn)兒嚴(yán)重的消化系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與感染、缺氧缺血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉及喂養(yǎng)不當(dāng)相關(guān)［27］。因?yàn)楹ε掳l(fā)生NEC，延遲啟動(dòng)腸內(nèi)喂養(yǎng)、反復(fù)禁食及加奶速度緩慢在臨床上很普遍。腸內(nèi)喂養(yǎng)啟動(dòng)延遲可導(dǎo)致胃腸道萎縮、腸道菌群改變、胃腸道激素分泌減少、運(yùn)動(dòng)能力下降和胃腸道功能適應(yīng)能力下降［28-29］。Morgan等［30］比較早開(kāi)奶與延遲開(kāi)奶對(duì)極早產(chǎn)兒影響的Meta分析顯示延遲開(kāi)奶不能預(yù)防NEC。Nangia等［31］在印度的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中報(bào)道了極低出生體重兒早期開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)可以較早達(dá)到全腸道喂養(yǎng)，且不會(huì)增加NEC風(fēng)險(xiǎn)。2021年發(fā)表的薈萃分析，比較緩慢推進(jìn)喂養(yǎng)與快速推進(jìn)喂養(yǎng)對(duì)極低出生體重兒NEC的影響，結(jié)果顯示緩慢加奶不能降低極低出生體重兒NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［32］。許多專家認(rèn)為，制定早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略時(shí)不應(yīng)僅考慮NEC的孤立風(fēng)險(xiǎn)而需要綜合其他臨床情況［33］。本中心的標(biāo)準(zhǔn)化腸內(nèi)喂養(yǎng)方案更早啟動(dòng)腸內(nèi)喂養(yǎng)，加奶速度更快，結(jié)果也顯示NEC發(fā)生率并沒(méi)有明顯增加。

實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案后雖然達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間明顯縮短，但兩組恢復(fù)出生體重時(shí)間沒(méi)有顯著差異，可能與本研究樣本量不足有關(guān)。但也可能與推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化喂養(yǎng)方案后親母母乳和捐贈(zèng)母乳使用率上升有關(guān)。2019年薈萃分析顯示早產(chǎn)配方奶較捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)快，恢復(fù)出生體重時(shí)間短，但NEC發(fā)生率明顯升高［34］。本研究中試驗(yàn)組住院時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，其原因可能受多種因素影響，原因之一可能與我中心近一年規(guī)范出院管理，加強(qiáng)出院前家長(zhǎng)培訓(xùn)有關(guān)。

本研究存在明顯的局限性，首先本研究時(shí)間跨度為2年，期間醫(yī)療管理的變化可能在某些方面對(duì)研究結(jié)果造成一定的偏倚。比如靜脈營(yíng)養(yǎng)中脂肪乳種類的變化，可能對(duì)膽汁淤積癥的比較有一定的影響。此外本研究為單中心回顧性研究，除樣本量較小外，存在回顧性研究固有的局限性，資料受病歷記錄詳盡程度的影響。因此我們盡量選取有明確病歷記錄的指標(biāo)進(jìn)行分析。雖然是單中心研究，但通過(guò)分析現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，以及與同行的交流，我們認(rèn)為我中心原有的早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)管理在中國(guó)NICU中具有普遍性，因此本研究結(jié)果對(duì)我國(guó)很多NICU的早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)管理均有一定的參考價(jià)值。此外，標(biāo)準(zhǔn)化營(yíng)養(yǎng)管理方案并非一成不變，在臨床實(shí)踐中需要定期修訂，我中心的腸內(nèi)喂養(yǎng)方案中奶量遞增速度較國(guó)外資料仍然比較保守，下一階段計(jì)劃前瞻性觀察上調(diào)奶量遞增速度對(duì)極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒的影響。

綜上所述，本研究提示，依據(jù)循證的標(biāo)準(zhǔn)化早產(chǎn)兒喂養(yǎng)管理方案同樣適用于中國(guó)的極早產(chǎn)兒和極低出生體重兒，在不增加死亡或NEC發(fā)生率的同時(shí)，可以有效促進(jìn)這些患兒全腸道喂養(yǎng)的建立，縮短靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，并減少CLABSI發(fā)生率。