滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦對(duì)糖尿病腎病患者CTRP3、胰島素抵抗指數(shù)的影響

田小雨　張穩(wěn)

【摘要】 目的：探究滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療對(duì)糖尿病腎病患者補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（CTRP3）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的影響。方法：選取2020年1月-2021年1月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的糖尿病腎病患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為替米沙坦組和聯(lián)合治療組，各48例。替米沙坦組采用替米沙坦治療，聯(lián)合治療組采用滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療。采用糖化血紅蛋白自動(dòng)分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、24 h尿蛋白定量水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)CTRP3、補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（CTRP9）水平，采用Botnia鉗夾術(shù)檢測(cè)胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平，比較上述檢測(cè)指標(biāo)，比較兩組中醫(yī)癥候評(píng)分，治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG、HOMA-IR水平及中醫(yī)癥候積分均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG、HOMA-IR水平及中醫(yī)癥候積分均明顯低于替米沙坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組CTRP9、CTRP3、HOMA-β水平均高于治療前，且聯(lián)合治療組CTRP9、CTRP3、HOMA-β水平均高于替米沙坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合治療組治療總有效率明顯高于替米沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率雖高于替米沙坦組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦能有效降低糖尿病腎病患者蛋白尿水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善腎功能，效果顯著。

【關(guān)鍵詞】 滋腎活血方 替米沙坦 補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 胰島素抵抗指數(shù)

Effect of Zishen Huoxue Recipe Combined with Telmisartan on CTRP3 and Insulin Resistance Index in Patients with Diabetic Nephropathy/TIAN Xiaoyu， ZHANG Wen. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： 0-083

[Abstract] Objective： To explore the effect of Zishen Huoxue Recipe and Telmisartan treatment on complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 （CTRP3） and insulin resistance index （HOMA-IR） in patients with diabetic nephropathy. Method： A total of 96 diabetic nephropathy patients admitted to the First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine from January 2020 to January 2021 were divided into Telmisartan group and combined treatment group， 48 cases in each group. The Telmisartan group was treated with Telmisartan， and the combined treatment group was treated with Zishen Huoxue Recipe and Telmisartan. The levels of glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting blood glucose （FPG） and 24 h urinary protein quantitation were detected by HbA1c automatic analyzer， the levels of CTRP3 and complement C1q tumor necrosis factor-related protein 9 （CTRP9） were detected by enzyme-linked immunoadsorption （ELISA）， the levels of insulin secretion index （HOMA-β） and insulin resistance index （HOMA-IR） were detected by Botnia clamp， the above indicators were compared， and the TCM syndrome score， treatment effect and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of HbA1c， 24 h urinary protein quantitation， FPG， HOMA-IR and TCM syndrome scores in the two groups were significantly lower than before， and the levels of HbA1c， 24 h urinary protein quantitation， FPG， HOMA-IR and TCM syndrome scores in the combined treatment group were significantly lower than those in Telmisartan group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CTRP9， CTRP3 and HOMA-β in both groups were higher than before， and the levels of CTRP9， CTRP3 and HOMA-β in the combined treatment group were higher than those in Telmisartan group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of combined treatment group was significantly higher than Telmisartan group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in combined treatment group was higher than Telmisartan group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Zishen Huoxue Recipe combined with Telmisartan can effectively reduce proteinuria level， reduce inflammatory response and improve renal function in diabetic nephropathy patients， with significant effect.AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732

[Key words] Zishen Huoxue Recipe Telmisartan Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 Insulin resistance index

First-authors address： Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.020

糖尿病腎病是糖尿病中最嚴(yán)重、最具有危害性的一種疾病[1]。患有糖尿病腎病的患者常常會(huì)引起患者體內(nèi)微血管疾病以及其他器官病癥。1型糖尿病的糖尿病腎病發(fā)生在10～15年，2型糖尿病的糖尿病腎病比1型糖尿病發(fā)生時(shí)間短，和年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多有關(guān)[2]。我國糖尿病腎病發(fā)病率已逐漸成為繼腎小球腎炎之后的第二終末期腎臟疾病原因[3]。由于代謝紊亂復(fù)雜，相比于其他腎臟疾病，如果發(fā)生終末期腎臟病更難醫(yī)治。因此，及時(shí)預(yù)防及治療對(duì)治療糖尿病腎病，具有重要意義[4]。該病的發(fā)病機(jī)制主要是高血糖條件下引起的糖代謝紊亂以及血流動(dòng)力學(xué)異常。本文主要研究通過滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病對(duì)患者補(bǔ)體CTRP3、胰島素抵抗指數(shù)、糖化血紅蛋白（HbA1c）、24 h尿蛋白定量、空腹血糖（FPG）水平變化的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月-2021年1月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的糖尿病腎病患者96例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)血糖、尿白蛋白排泄率（UAER）檢查確診;Mogensen分期為Ⅲ期;存在腎小球結(jié)節(jié)樣變、小動(dòng)脈玻璃樣變及血壓升高等體征變化。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：患有精神以及心臟功能疾病患者;妊娠期及哺乳期婦女;泌尿系感染、肝腎衰竭、使用腎毒性藥物者;不能配合觀察治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為替米沙坦組和聯(lián)合治療組，各48例。兩組患者和家屬對(duì)本研究均知情，并簽訂了知情同意書，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者入組后均給予血壓、血糖、血脂控制、低糖飲食、戒煙、運(yùn)動(dòng)、合理休息等常規(guī)干預(yù)。替米沙坦組采用替米沙坦片（生產(chǎn)廠家：上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20061199，規(guī)格：40 mg）治療，初始劑量為40 mg/次，1次/d，口服，若血壓控制不理想，可逐漸加大至最大劑量80 mg/次，1次/d，口服，持續(xù)2個(gè)月。聯(lián)合治療組在替米沙坦組的基礎(chǔ)上采用滋腎活血方治療，藥物組成：澤瀉10 g、熟地黃20 g、牡丹皮10 g、黃芪20 g、茯苓10 g、丹參10 g、甘草10 g、水蛭20 g、干山藥20 g、山茱萸20 g，水煎，隨病癥進(jìn)行藥物加減：如經(jīng)常出現(xiàn)口渴以及多飲的患者可加入石斛;視物不清者加枸杞子、決明子;頭痛頭暈者加牛膝、天麻;如出現(xiàn)小便不順暢患者可加入熟附子。410 mL/d，早晚各205 mL，溫服，連續(xù)服用2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 HbA1c、FPG、24 h尿蛋白定量水平檢測(cè) 采集兩組患者治療前后空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min，半徑5 cm離心10 min處理，分離血清-80 ℃保存待檢。采用糖化血紅蛋白自動(dòng)分析儀檢測(cè)HbA1c、FPG、24 h尿蛋白定量水平，取EDTA-K2抗凝血40 μL注入160 μL的溶血素溶液中，37 ℃水浴15 min后，各孔中加入溶血液10 μL，經(jīng)過染色、脫色、電泳、烘干，取出薄膜進(jìn)行掃描得到結(jié)果，掃描時(shí)間約為1 h。將抗凝血放入樣品架上，得到結(jié)果。

1.3.2 CTRP3、CTRP9水平檢測(cè) 取所有患者空腹肘靜脈血5 mL，放于生化試管中，離心后取上層血清置于-80 ℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清樣本CTRP3、CTRP9水平，將自配的緩沖液應(yīng)用于pH計(jì)測(cè)量的校正。將CTRP3、CTRP9加入抗體包被微孔，然后加入標(biāo)本、HRP標(biāo)記、標(biāo)準(zhǔn)品的檢測(cè)抗體，經(jīng)溫育后洗滌干凈。用酶標(biāo)儀在400 nm波長下測(cè)定OD值，計(jì)算樣品濃度。用TMB顯色，TMB出現(xiàn)藍(lán)色是因?yàn)檠趸锩傅淖饔茫霈F(xiàn)黃色是因?yàn)樗岬淖饔谩?/p>

1.3.3 HOMA-β、HOMA-IR水平檢測(cè) 采用Botnia鉗夾術(shù)檢測(cè)，空腹12 h檢查，測(cè)量身高、體重，排尿后躺在檢查床，30 min之后檢測(cè)。對(duì)兩組患者均進(jìn)行雙側(cè)前臂靜脈穿刺，將前臂置于60 ℃恒溫儀，確保靜脈血?jiǎng)用}化，靜脈通道由三通管組成，一側(cè)試驗(yàn)取血，另一側(cè)注入胰島素和20%葡萄糖溶液，把輸液器關(guān)掉進(jìn)行采血，采血完畢后再緩慢進(jìn)行0.9%氯化鈉靜滴。

1.3.4 中醫(yī)癥候評(píng)分 參照《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》對(duì)患者中醫(yī)癥候變化情況進(jìn)行評(píng)分，包括周身疲乏、口干咽燥、五心煩熱。按照嚴(yán)重程度由無～重進(jìn)行計(jì)分，其中無為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分。各個(gè)證候總分為6分，分?jǐn)?shù)越高說明糖尿病腎病患者癥狀越嚴(yán)重。

1.3.5 臨床療效評(píng)價(jià) 顯效：臨床癥狀體征總積分顯著下降，血糖、糖化血紅蛋白恢復(fù)正常，腎功能正常;有效：臨床癥狀體征有明顯好轉(zhuǎn)，腎功能指標(biāo)正常;無效：臨床癥狀體征相比于治療前無任何效果，且比治療前更嚴(yán)重。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)，包括腹瀉、脹氣、眩暈、口干發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 替米沙坦組男27例，女21例;年齡42～64歲，平均（53.00±8.80）歲;病程4～12年，平均（7.60±3.80）年。聯(lián)合治療組男30例，女18例;年齡44～63歲，平均（53.50±7.60）歲;病程3～15年，平均（8.55±5.70）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平比較 治療前，兩組HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組HbA1c、24 h尿蛋白定量、FPG水平均明顯低于替米沙坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后CTRP9、CTRP3水平比較 治療前，兩組CTRP9、CTRP3水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CTRP9、CTRP3水平均高于治療前，且聯(lián)合治療組CTRP9、CTRP3水平均高于替米沙坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后HOMA-IR、HOMA-β水平比較 治療前，兩組HOMA-IR、HOMA-β水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組HOMA-IR水平均低于治療前，HOMA-β水平均明顯高于治療前，且聯(lián)合治療組HOMA-IR水平明顯低于替米沙坦組，HOMA-β水平明顯高于替米沙坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 兩組治療前中醫(yī)癥候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后中醫(yī)癥候積分均顯著低于治療前，且聯(lián)合治療組中醫(yī)癥候積分均顯著低于替米沙坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組臨床療效比較 聯(lián)合治療組治療總有效率明顯高于替米沙坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.360，P=0.037），見表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率雖高于替米沙坦組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.123，P=0.726），見表6。

3 討論

早期糖尿病腎病患者其臨床癥狀不太明顯，但患者腎臟的結(jié)構(gòu)和功能已發(fā)生改變，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率增加，腎臟的體積出現(xiàn)增大，進(jìn)而會(huì)出現(xiàn)微量的蛋白尿，一般為間歇性的，當(dāng)患者病情持續(xù)加重時(shí)，主要表現(xiàn)為蛋白尿持續(xù)出現(xiàn)，終末期糖尿病腎病會(huì)引起腎功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡[6]。改善患者糖尿病持續(xù)發(fā)展的重要因素是蛋白尿水平得到降低。血管緊張素逐漸增加是由于該病患者的高血糖引起的，血管緊張素Ⅱ受體是導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎臟損傷的重要原因[7]。糖尿病患者的高血糖狀態(tài)不但影響其生活質(zhì)量，還會(huì)引起其他并發(fā)癥，使患者的病情進(jìn)一步惡化。如果長時(shí)間不控制糖尿病腎病患者的病情，就會(huì)發(fā)生腎小球硬化和腎小管重吸收功能喪失，并增加死亡率[8]，因此，及時(shí)預(yù)防和治療是糖尿病腎病患者治療的關(guān)鍵。高血糖、高血脂可以激活絲氨酸激酶信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素受體中絲氨酸激酶持續(xù)升高，削弱胰島素的作用，從而引起胰島素抵抗（IR），即胰島素的正常水平高于生物學(xué)效應(yīng)[9]。本研究說明糖尿病腎病、炎癥反應(yīng)相關(guān)，滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療的糖尿病腎病患者，其CTRP3、CTRP9水平均明顯升高，F(xiàn)PG、24 h尿蛋白定量、HbA1c水平均明顯降低，表明滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療對(duì)糖尿病腎病具有良好的臨床效果，還能夠使尿蛋白的排泄率得到降低，效果顯著。

替米沙坦作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)，可加強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞中的硫酸類肝素合成，負(fù)電荷物質(zhì)可以恢復(fù)電荷屏障、降低腎小球?yàn)V過膜通透性，從而改善腎小球?yàn)V過膜孔徑，尿蛋白濾過顯著下降[10-11]。滋腎活血方中黃芪益氣補(bǔ)虛，熟地黃滋陰補(bǔ)腎，為君藥;山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，干山藥補(bǔ)益脾陰，丹參活血化瘀、行氣，水蛭破血逐瘀，共為佐藥;甘草調(diào)和諸藥[12]。本研究說明滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病能夠減少患者腎損傷，減少炎癥反應(yīng)，具有降低尿蛋白排泄率、降脂、降糖的作用，效果顯著。

糖尿病腎病可以根據(jù)患者24 h尿蛋白定量分析其病程[13]。24 h尿蛋白定量是臨床用于判斷腎臟損傷的指標(biāo)，尿蛋白分子較大是其主要原因，腎小球?yàn)V過功能是否受損可根據(jù)24 h尿蛋白定量進(jìn)行判斷[14]。高過濾狀態(tài)會(huì)使排出尿中的蛋白增加，其主要原因是患者長時(shí)間處于高血糖狀態(tài)引發(fā)的腎小球基底膜增厚。HbA1c是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結(jié)合的產(chǎn)物[15]。通過持續(xù)不可逆的糖化反應(yīng)形成，其含量與血糖和血紅蛋白接觸時(shí)間，抽血時(shí)間以及其他原因沒有關(guān)聯(lián)，主要原因是血糖濃度[16]。FPG指在前一天空腹第二天早餐前采的血，檢測(cè)的血糖值，為糖尿病常用的檢測(cè)指標(biāo)[17]。本文研究分析HbA1c、FPG，結(jié)果顯示糖尿病腎病患者HbA1c、FPG水平均明顯升高，經(jīng)滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療后HbA1c、FPG水平均明顯下降，臨床可根據(jù)、HbA1c、FPG水平的高低評(píng)估糖尿病腎病情況。

CTRP3和CTRP9有降低血糖水平及保護(hù)血管的作用。CTRP家族是新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，與脂聯(lián)素具有高度同源性，能夠調(diào)節(jié) 體內(nèi)代謝和能量平衡，其中以CTRP3和CTRP9與血管關(guān)系最為緊密。CTRP3是脂肪細(xì)胞因子，能夠有效地激活肝臟絲氨酸/Akt活性，改變G6Pase和PEPCK的表達(dá)水平，從而抑制糖異生，實(shí)現(xiàn)血糖水平的降低。研究顯示，CTRP3可以有效地減緩糖異生從而降低葡萄糖而不是通過胰島素降低葡萄糖因子，最終達(dá)到降糖的作用[18]。CTRP9是和年齡相關(guān)的因子，研究顯示，隨年齡的增加患者體內(nèi)的CTRP9水平也隨時(shí)降低，從而使大血管的保護(hù)作用大大降低[19]。HOMA-IR可以評(píng)估個(gè)體胰島素抵抗。HOMA-β是可以評(píng)價(jià)個(gè)體胰島細(xì)胞功能的指標(biāo)。HOMA-β的指數(shù)為100%時(shí)表明個(gè)體處于正常狀態(tài)[20]。當(dāng)糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能出現(xiàn)下降時(shí)其HOMA-β數(shù)值也會(huì)隨之下降，上升時(shí)數(shù)值也會(huì)隨之上升。本研究結(jié)果顯示，滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病患者，患者的胰島素抵抗情況明顯改善，HOMA-IR水平明顯降低，效果顯著。AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732

綜上所述，對(duì)糖尿病腎病患者采用滋腎活血方聯(lián)合替米沙坦治療，不僅可以使炎癥反應(yīng)得到減輕，還可以起到降糖降脂的作用，以及減緩腎臟的損傷進(jìn)度，尿蛋白排泄量明顯降低，腎臟生理功能顯著改善，臨床療效較為顯著。

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（收稿日期：2022-04-18） （本文編輯：姬思雨）

①湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南 長沙 410208

②湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

通信作者：張穩(wěn)AD56C68D-A4CD-46D3-95B6-AC2A2FE0C732