小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎的Meta分析*

李婷婷 肖政華 石以石則 譚芊任 崔峻松

慢性乙型病毒性肝炎，簡稱慢性乙型肝炎，是感染乙型病毒后所致的一類嚴(yán)重危害人類生命的疾病，是導(dǎo)致肝纖維化的重要誘因之一[1]。目前，臨床上治療慢性乙型病毒性肝炎伴肝纖維化主要是以抗病毒性藥物、保肝藥物為主，臨床效果欠佳[2]。然而小柴胡湯其組方巧妙，療效顯著，被廣泛應(yīng)用于臨床且經(jīng)久不衰[3]。目前，小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎在臨床上取得較為可觀的臨床效果，但缺乏從循證醫(yī)學(xué)角度闡述說明。本研究運(yùn)用Meta分析方法學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫，搜索建庫至2021年1月2日所有相關(guān)文獻(xiàn)。以“慢性乙型病毒性肝炎”“小柴胡湯”為關(guān)鍵詞檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；（2）研究對象：慢性乙型病毒性肝炎；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組以小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋，對照組僅以恩替卡韋；（4）結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)發(fā)表、信息無法提取的文獻(xiàn)；（2）綜述、個(gè)案報(bào)道、動物實(shí)驗(yàn)類。

1.4 納入文獻(xiàn)的資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

采用Excel 2009軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理匯集，根據(jù)Cochrane手冊5.1.0風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對所納入的文獻(xiàn)從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果完整性、退出或失訪病例報(bào)告等方面評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（OR）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（SMD）表示。對研究結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若存在明顯異質(zhì)性（P≤0.10或I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

檢索得到共521篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)剔除重復(fù)及不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入14篇文獻(xiàn)[4-17]RCT進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入的14篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，其中文獻(xiàn)[4，7-8，10，13-16]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，余未提及。所有文獻(xiàn)均未提及盲法、分配隱藏及其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚方面內(nèi)容。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1、圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床總有效率 12篇文獻(xiàn)[4-11，13-16]均有提及，共納入1 071例，試驗(yàn)組535例，對照組536例，各研究間無異質(zhì)性（P=1.00，I2=0）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=4.75，95%CI=（3.18，7.09），P＜0.000 01]，見圖3。表明使用小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎臨床總有效率更高。

圖3 兩組臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率 （1）HBVDNA轉(zhuǎn)陰率：9篇文獻(xiàn)[4-5，7，9，11-12，14-16]有報(bào)道，納入795例，試驗(yàn)組397例，對照組398例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.10，I2=40%）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=1.98，95%CI=（1.46，2.68），P＜0.000 1]，見圖4。（2）HBeAg轉(zhuǎn)陰率：9篇文獻(xiàn)[4-5，7，9，11-12，14-16]報(bào)道了HBeAg轉(zhuǎn)陰率，共納入795例，試驗(yàn)組397例，對照組398例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.41，I2=3%）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.00，95%CI=（1.50，2.66），P＜0.000 01]，見圖 5。上述結(jié)果均表明小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎對患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg轉(zhuǎn)陰更優(yōu)。

圖4 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta分析森林圖

圖5 兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率的Meta分析森林圖

2.2.3 肝功能指標(biāo) （1）TBIL：6篇文獻(xiàn)[4，6-8，10，13]提及，共納入550例，試驗(yàn)組275例，對照組 275例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%）；采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD =-2.47，95%CI=（-2.70，-2.23），P＜0.000 01]， 見 圖 6。（2）ALT：7 篇 文獻(xiàn)[4，6-8，10，13，17]報(bào)道了ALT，共納入847例，試驗(yàn)組423例，對照組424例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.04，95%CI=（-2.23，-1.86），P＜0.000 01]，見圖 7。（3）AST：6 篇文獻(xiàn) [4，6-8，13，17]報(bào)道了AST，共納入783例，試驗(yàn)組391例，對照組392例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.14，95%CI=（-3.35，-2.92），P＜0.000 01]，見圖 8。上述結(jié)果均表明小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋對恢復(fù)肝功能效果更優(yōu)。

圖6 兩組TBIL水平的Meta分析森林圖

圖7 兩組ALT水平的Meta分析森林圖

圖8 兩組AST水平的Meta分析森林圖

2.2.4 ALT復(fù)常率 8篇文獻(xiàn) [4，7，9，11-12，14-16]報(bào)道了ALT復(fù)常率，共納入699例，試驗(yàn)組349例，對照組350例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.34，I2=12%）；采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.24，95%CI=（1.59，3.16），P＜0.000 01]，見圖9。表明小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎對患者ALT復(fù)常率更優(yōu)。

圖9 兩組ALT復(fù)常率的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表性偏倚

對兩組的臨床總有效率做倒漏斗圖進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對稱，同時(shí)結(jié)合納入研究的樣本量小及質(zhì)量不夠高等因素，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖10。

圖10 臨床總有效率發(fā)表偏倚分析倒漏斗圖

3 討論

小柴胡湯出自《傷寒雜病論》，方中柴胡微寒辛散苦泄，歸肝、膽經(jīng)，疏肝解郁，能疏散少陽半表半里之邪，使少陽邪氣疏散，為君藥。黃芩苦寒，清熱、瀉火、解毒力強(qiáng)，清泄少陽之熱，為臣藥。柴胡、黃芩君臣相配，一散一清，外透少陽之邪內(nèi)清里熱；由膽氣犯胃，胃失去升降之機(jī)，予半夏、生姜燥濕化痰，和胃降逆；人參、大棗復(fù)脈固脫，既扶正以祛邪，使正氣旺盛，又御邪內(nèi)傳；炙甘草微溫，可增強(qiáng)補(bǔ)益心脾之氣和潤肺止咳作用，為使藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究，葉剛等[18]使用小柴胡湯注射給發(fā)熱的大鼠后，發(fā)現(xiàn)大鼠體溫顯著下降；陳平安等[19]研究顯示，小柴胡湯可以顯著改善嗜血桿菌感染后小鼠的肺部炎癥；李然等[20]研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯具有抗腫瘤作用，能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等[21]。小柴胡湯經(jīng)過多項(xiàng)研究和臨床實(shí)踐，具有解熱、抗炎、降血糖、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等藥理作用，其臨床運(yùn)用相當(dāng)廣泛，為不少醫(yī)家所青睞。

本次選用近年研究火熱的Meta分析方法學(xué)，共納入14篇RCT，分析與評價(jià)小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型病毒性肝炎的臨床效果。結(jié)果表明，試驗(yàn)組在臨床總有效率、HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰、肝功能指標(biāo)、ALT復(fù)常方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但仍存在一定局限性，具體納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估存在潛在偏倚。總之，小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋在改善肝功能、促進(jìn)HBV-DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰等方面取得較好的臨床效果，但由于所選用的方法學(xué)驗(yàn)證存在相關(guān)局限和不足，后續(xù)仍需進(jìn)一步采取方法學(xué)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)行補(bǔ)充和完善。