枸櫞酸氯米芬聯合HCG治療對PCOS患者AMH水平和排卵率的影響

熊麗， 鄒潔寧， 王瑞玲， 肖進蕾， 陳丹丹， 張慧

(武漢市武昌醫院婦產科，湖北省武漢市 430063)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)多發于育齡期婦女，近年來其患病率逐年上升，PCOS影響患者生育功能，且罹患子宮內膜癌的風險大大增加[1]。目前臨床主要以改變生活方式、減重和藥物治療PCOS為主。枸櫞酸氯米芬是促排卵一線用藥，但其對子宮內膜有抑制作用，因此臨床妊娠率相對較低[2]。人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)是由兩種糖蛋白組成的激素，可增加性腺激素分泌和排卵率，促進卵巢黃體形成并維持，以提高排卵和妊娠[3]。目前雖有不少關于枸櫞酸氯米芬和HCG治療PCOS的研究，但關于二者聯用后對抗繆勒氏管激素(anti mullerian hormone，AMH)和排卵效果的探討較少，本文對此進行了研究，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1月—2020年12月收治的PCOS患者100例，隨機等分為對照組(n=50)和聯合組(n=50)。對照組口服枸櫞酸氯米芬膠囊，聯合組在此基礎上增加HCG干預。對照組年齡(30.6±3.7)歲，病程(3.6±1.1)年，體質指數(26.58±2.74) kg/m2，小卵泡數量(13.8±2.1)個。聯合組年齡(31.2±3.5)歲，病程(3.7±1.2)年，體質指數(26.49±2.83) kg/m2，小卵泡數量(14.2±2.6)個。兩組臨床資料比較差異無顯著性(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬知情同意。納入標準：①經激素水平測定雄激素過高，超聲下卵巢局部增大，出現10個以上直徑2～9 mm的小卵泡；②符合PCOS診斷標準[4]，有月經稀發、排卵稀發、多毛、不孕、肥胖等癥狀；③20～45歲，有生育要求；④生殖系統健康；⑤自愿參與本研究，治療依從性高。排除標準：①治療前90天內接受過激素治療；②血管異常性疾病或重要臟器疾病；③生殖器畸形或性腺發育不全；④伴侶不育；⑤資料不全或中途退出研究。

1.2 治療方法

對照組給予枸櫞酸氯米芬膠囊(高特制藥公司，H20140688)治療，從月經第4天開始進入第1個周期，連續口服枸櫞酸氯米芬膠囊5天，50 mg/次，1次/日。在月經第12天檢查卵泡情況，若卵泡直徑<18 mm則繼續用藥，若>18 mm則停止用藥并在2天后觀察卵泡塌陷情況。第1個周期指導夫妻同房以提高妊娠率，若未受孕成功，則同方法開始第2個周期或者第3個周期，直至B超檢查排卵正常。

聯合組第1個周期在對照組基礎上聯合HCG(馬鞍山豐原制藥公司，H34023587)治療，當卵泡直徑>18 mm時肌肉注射5 000 U HCG，同時指導同房以提高妊娠率。若未受孕成功進入第2個周期，方法同對照組。若仍未受孕成功則進入第3個周期，口服枸櫞酸氯米芬膠囊3天，50 mg/次，1次/日，自第4日起肌注HCG 5 000 U，隔日肌注1次，直至B超顯示排卵正常。

1.3 臨床療效判定

記錄并比較治療周期中兩組排卵率、妊娠率、早孕流產率、優勢卵泡數、治療有效率及不良反應。療效標準顯效：體溫呈雙相性，血HCG及B超提示妊娠，各項臨床癥狀消失；有效：體溫呈雙相性，排卵和月經正常，臨床癥狀得到改善；無效：較治療前無明顯變化，無排卵或排卵不正常。顯效+有效為總有效。

1.4 AMH和性激素水平的檢測

于治療前、治療結束后檢測黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)和AMH水平。取患者清晨空腹靜脈血5 mL，低速離心后取血清低溫保存備用。使用酶聯免疫法檢測血清FSH、LH和AMH水平，使用化學發光法檢測E2、P水平，具體操作嚴格按試劑盒步驟進行。

1.5 胰島素及空腹C肽水平的檢測

于治療前、治療結束后行口服葡萄糖耐量試驗，取患者空腹靜脈血和服糖后1～2 h靜脈血，檢測空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting C-peptide，FC-p)、葡萄糖水平，計算胰島素分泌指數(insulin secretion index，HOMA-IS)、胰島素抵抗指數(insulin resistance index，HOMA-IR)。

1.6 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組臨床療效和不良反應的比較

治療后聯合組排卵率、妊娠率、優勢卵泡數和總有效率均高于對照組(P<0.05)；早孕流產率低于對照組(P<0.05)。對照組3例有輕度惡心、嘔吐、頭暈等不良反應，聯合組4例有輕度惡心、嘔吐、頭暈等不良反應，均對癥治療后治愈；兩組不良反應比較差異無顯著性(P>0.05；表1)。

表1 兩組臨床療效和不良反應的比較(n=50)

2.2 兩組AMH、SHBG水平的比較

治療后兩組AMH水平均降低，SHBG水平均升高，且聯合組AMH水平低于對照組，SHBG水平高于對照組(P<0.05；表2)。

表2 兩組AMH、SHBG水平的比較(n=50)

2.3 兩組胰島素抵抗程度和血清性激素的比較

治療后，兩組FINS、FC-p、HOMA-IR和血清LH、FSH不同程度降低，且聯合組低于對照組(P<0.05)；兩組HOMA-IS和E2、P不同程度升高，且聯合組高于對照組(P<0.05；表3)。

表3 兩組胰島素抵抗程度的比較(n=50)

3 討 論

PCOS是一種常見婦科疾病，其發病機制復雜，多認為與高胰島素血癥和胰島素抵抗、雄激素增多、持續性無排卵有關，由于該疾病患者易發生子宮內膜單純和異常增生，嚴重者可發展為子宮內膜癌，對患者身心健康和生活質量影響極大，因此尋找一種安全有效的治療方法是當前臨床需解決的重點及難點。枸櫞酸氯米芬是一線促排卵藥物，但治療過程中卵巢過度刺激綜合征的發生率較高，且長期用藥會對視力產生影響[5]。HCG由α和β二聚體糖蛋白組成，有助于持續分泌雌激素和黃體酮，使胎盤生長成熟，治療PCOS時可促進卵泡破裂排出，療效顯著[6]。

AMH由卵泡顆粒細胞分泌，具有抑制卵泡生長、防止卵泡消耗過快和卵巢儲備的作用，且AMH通過AMH II型受體參與始基卵泡的生長、發育和抑制卵泡募集[7]。由于早期竇卵泡數可用于預測生育潛能，而AMH水平能反映出早期募集的卵泡數，因此AMH可用于檢測卵巢功能，并在近年來得到廣泛認可。本研究中，治療前兩組AMH水平明顯升高，這是因為AMH水平與卵泡數量呈正相關，由于PCOS患者卵巢中存在過量的生長期卵泡，卵巢儲備豐富，故其AMH水平較高[8]。本研究聯合組治療后AMH水平得到明顯改善，提示其卵泡數量較少，卵巢功能優于對照組。HCG是由人體胎盤滋養層細胞分泌產生的一種糖蛋白，相比其他化學藥物更加安全有效，其對AMH的作用機制目前尚不明確，可能與HCG影響卵巢功能有關[9]。

PCOS患者存在胰島素抵抗，使患者氧化應激激活，促進氧自由基生成，過量生成的氧自由基會造成卵泡細胞損傷和卵巢功能破壞[10]。本研究患者治療后，聯合組HOMA-IS、SHBG高于對照組，FINS、FC-p、HOMA-IR低于對照組，說明聯合組HCG治療更有助于改善胰島素抵抗程度。HCG可與促甲狀腺激素結合，增強甲狀腺活性和胰島素敏感性[11]，因此聯合組胰島素抵抗程度降低。本研究中，聯合組治療后LH、FSH水平低于對照組，E2、P高于對照組，提示聯合用藥有助于調節患者雌孕激素，提高排卵率和妊娠率，分析原因在于HCG可通過刺激黃體，使E2和黃體酮持續分泌，并使月經黃體刺激后增大成為妊娠黃體，輔助妊娠，且能有效促進排卵，促使卵泡發育、成熟，并將體內多余的雄激素芳香化轉化為雌激素，刺激P形成[12]，因此增加HCG干預有助于提高排卵率和妊娠率。

綜上，枸櫞酸氯米芬聯合HCG治療PCOS可促進患者排卵，提高妊娠率，降低血清AMH，調節機體性激素水平，改善卵巢功能，具有臨床應用價值。但如果使用劑量過大，可能會導致卵巢過度刺激征，故臨床應用時應注意劑量。