紫杉醇聯(lián)合順鉑及洛鉑用于中晚期宮頸癌的療效及對癌組織人源性多肽的影響

龔小倩，陳亞軍，喬伶俐，李麗琴，邱芳華

（1.韶關市婦幼保健院婦產科，廣東韶關 512026；2.韶關市婦幼保健院遺傳中心，廣東韶關 512026；3.廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院醫(yī)院辦公室，廣東廣州 510000）

宮頸癌早期缺乏特異性癥狀[1]，部分患者在確診時已經發(fā)展至中晚期，這增加了中后期的治療難度。近年來，為提升臨床療效，國內外選擇采用紫杉醇聯(lián)合順鉑（DDP）治療中晚期宮頸癌[2]，臨床有效率高。DDP為第1代鉑類藥物，應用范圍廣、療效穩(wěn)定且價格低廉，是當前臨床中使用頻率最高的抗癌藥物。但DDP腎毒性較強，腎臟不良反應較多[3]。洛鉑（LBP）為第3代鉑類藥物，從抗腫瘤活性上來講，與DDP并無差別，優(yōu)點是與DDP無交叉耐藥性，對患者腎臟毒性較小[4]。因此，本研究探討紫杉醇聯(lián)合LBP用于中晚期宮頸癌的療效及對癌組織人源性多肽（DCD）的影響，以期明確這一治療手段的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2021年8月韶關市婦幼保健院和廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院收治的60例中晚期宮頸癌患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組患者年齡41～63歲，平均年齡（49.75±7.11）歲；體質量指數（BMI）17～23 kg/m2，平均BMI（20.38± 2.21）kg/m2；腫瘤最大直徑3.7～5.9 cm，平均腫瘤直徑（4.93±0.72）cm；病例類型：角化型23例，非角化型4例，腺癌3例；病理分期：ⅡA期5例，ⅡB期16例，ⅢA期8例，Ⅲ B期1例。對照組患者年齡41～64歲，平均年齡（49.67±7.23）歲；BMI 17～23 kg/m2，平均BMI（20.15±2.18）kg/m2；腫瘤最大直徑3.8～6.0 cm，平均腫瘤直徑（5.04±0.71）cm；病例類型：角化型25例，非角化型4例，腺癌1例；病理分期：ⅡA期5例，ⅡB期11例，Ⅲ A期9例，Ⅲ B期5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。本研究經韶關市婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《婦產科學》[5]中宮頸癌的診斷標準；②臨床分期為ⅠB期～Ⅲ B期；③經婦科檢查或CT測量可測量出腫瘤病灶；④無既往放化療史；⑤預計生存期≥6個月；⑥卡氏（Karnofsky）評分≥70分。排除標準：①患有其他惡性腫瘤；②試驗開始前1個月內曾進行過其他藥物研究；③妊娠或哺乳期的婦女；④試驗期內拒絕避孕的育齡婦女；⑤嚴重過敏史或對鉑類藥物過敏；⑥心功能不全、腦血管疾病或者肝、腎臟器功能不全患者。

1.2 治療方法 兩組患者在入院后進行血、尿常規(guī)以及生化等相關檢查排除患者的化療禁忌，均選用調強放射治療（IMRT）放療方案。患者均在第1天給予同步化放療，1次/周，共放化療4～5次。觀察組：紫杉醇聯(lián)合LBP進行化療。分別在紫杉醇給藥前12 h、6 h肌內注射地塞米松（成都天臺山藥業(yè)，國藥準字H51020723，規(guī)格：1 mL∶5 mg/支）20 mg，在紫杉醇給藥前30 min口服西咪替丁（四川太平洋藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H51021483，規(guī)格：200 mg/片）200 mg與苯海拉明（山西太原藥業(yè)有限公司，國藥準字H14022436，規(guī)格：25 mg/片）50 mg，避免患者出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，并使用常規(guī)止吐藥物昂丹司瓊（石家莊四藥有限公司，國藥準字H10980185，規(guī)格：8 mg/粒）放化療前1～2 h靜脈注射8 mg預防患者出現(xiàn)消化道反應。第1天紫杉醇（北京協(xié)和藥廠，國藥準字H10980069，規(guī)格：5 mL∶30 mg/支）按照患者體表面積130 mg/m2進行靜脈滴注，滴入時密切觀測患者血氧飽和度與血壓情況；于紫杉醇滴注3 h后給予患者LBP（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050308，規(guī)格：50 mg/支）治療，按照患者體表面積30 mg/m2進行靜脈滴注。對照組：紫杉醇聯(lián)合DDP治療。對照組患者在紫杉醇給藥前、紫杉醇給藥方面與觀察組治療方法相同，同時也予以止吐、水化的對癥處理。于紫杉醇滴注3 h后給予患者DDP（山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20046375，規(guī)格：10 mg/支）治療，按照患者體表面積50 mg/m2進行靜脈滴注。21 d為1個周期，兩組患者均治療2個周期。

1.3 觀察指標 ①療效評價標準：在2個治療周期后，參照RECIST實體瘤療效評價標準[6]，將近期療效分為完全緩解（CR）：病灶完全消除且未出現(xiàn)新病灶；部分緩解（PR）：病灶體積縮小50%及以上并持續(xù)時長超過1個月；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶體積縮小50%以下，或病灶增大在25%以下；疾病進展（PD）：病灶無消失、病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶；總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②腫瘤標記物：于治療前和1個治療周期結束之后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 300 r/min轉速離心10 min，采用酶聯(lián)免疫測定（ELISA）試劑盒（上海越研生物）進行癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮癌相關抗原（SCC-Ag）、糖類抗原72-4（CA72-4）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CRFRA211）、糖類抗原125（CA125）的檢測。③比較兩組患者治療前后DCD陽性率。于治療前和2個治療周期結束之后測定DCD水平，參考免疫組織化學評分（HSCORE），利用免疫組織化學（IHC）染色法，收集患者癌組織，對病理切片進行分析與評定，將其分為陽性和陰性（陽性判定標準為在顯微鏡照片下表現(xiàn)為棕褐色、棕黃色以及淡黃色）。④比較兩組患者不良反應發(fā)生情況。按照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準[7]（Ⅰ～Ⅳ）判定。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數據，計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內對比采用配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，其中等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療后，兩組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標記物水平比較 治療前，兩組患者CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者CA125、CEA、SCC-Ag、CRFRA211、CA72-4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標記物水平比較（x）

2.3 兩組患者治療前后DCD陽性率比較 兩組患者治療前及治療后DCD陽性、陰性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后DCD陽性率比較[例(%)]

2.4 兩組患者化療后不良反應比較 化療后觀察組患者的肝腎功能損傷、肌肉關節(jié)疼痛發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者化療后呼吸困難、消化道反應、脫發(fā)、血紅蛋白降低、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者化療后不良反應比較[例(%)]

續(xù)表

3 討論

宮頸癌作為婦科常見惡性腫瘤，不僅有著高發(fā)病率、高死亡率的特征，近年來還表現(xiàn)出發(fā)病率日益增長的趨勢[8]，宮頸癌發(fā)病群體逐漸年輕化，中晚期宮頸癌更是有著易復發(fā)、易擴散轉移、手術難度大的特征。手術與化放療作為常用宮頸癌治療方法，近年來，在藥物治療上多是采用紫杉醇結合DDP來進行中晚期宮頸癌的治療，既發(fā)揮出紫杉醇作為抗微管藥物所具有的阻止腫瘤細胞分裂的作用，還發(fā)揮出鉑類藥物抗癌譜廣、療效確切、能與多種抗腫瘤藥物協(xié)同應用的特點。但DDP不良反應極為常見，患者肌肉關節(jié)疼痛反應極為明顯。而LBP作為新研發(fā)的第3代鉑類藥物，目前在臨床應用中療效較好，且研究顯示不良反應少，尤其是腎毒性相比其他鉑類藥物更低[9]。

本研究顯示，兩組患者總有效率、血清腫瘤標記物水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示LBP、DDP用于中晚期宮頸癌均有一定效果，且基本相當；另本研究觀察患者組織內DCD水平，經免疫組織化學法檢測發(fā)現(xiàn)治療后陽性率基本相當，DCD作為與腫瘤轉移有關聯(lián)的新蛋白，與癌細胞增殖、分化存在關系，提示從分子蛋白學角度看LBP與DDP在抗腫瘤效果比較，差異無統(tǒng)計學意義。這主要是由于LBP抗癌指數大于或等于DDP，并無交叉耐藥性，更具有著鉑類抗腫瘤藥物較少的腎毒性、神經毒性，多表現(xiàn)為骨髓抑制，但本研究兩組患者骨髓移植發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，考慮與樣本量較小有關。另外，LBP在化療前無需進行順鉑所必需的水化利尿環(huán)節(jié)，且對腎臟毒性較為輕微[10-11]，也意味著LBP用藥后對電解質的補充需求較少。本研究顯示，觀察組患者肝腎功能損傷、肌肉關節(jié)疼痛發(fā)生率低于對照組，提示洛鉑有更高的安全性。本研究仍存在一定局限性，受限于樣本量和時間限制，尚未開展大樣本的長期隨訪，暫缺少兩組患者遠期療效的比較，還需后續(xù)深入完善研究。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合LBP或DDP用于中晚期宮頸癌臨床療效基本相當，但LBP不良反應較小，值得在臨床上應用。