小劑量阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療輕度子癇前期患者的療效評價

高新艷

（河南省舞陽縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 舞陽 462400）

子癇前期是妊娠期常見的特有疾病類型，多發(fā)生于妊娠20周以后，主要特征為蛋白尿、高血壓、水腫等，會導(dǎo)致多器官功能障礙，嚴(yán)重威脅母嬰健康[1]。目前臨床多采用硫酸鎂改善血管痙攣狀態(tài)，預(yù)防控制子癇的發(fā)生，但對于治療劑量的控制困難。早期應(yīng)用阿司匹林具有鎮(zhèn)痛、抗凝血、抗血小板聚集作用[2]；而低分子肝素能抑制血小板聚集作用，發(fā)揮抗凝作用，減輕血管內(nèi)皮損傷[3]。本研究選取104例輕度子癇前期患者，探討小劑量阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂的治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取醫(yī)院2019年1~12月收治的輕度子癇前期患者104例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單一組與聯(lián)合組，各52例。單一組年齡23~37歲，平均（29.21±3.09）歲；孕周25~37周，平均（29.97±2.02）周；產(chǎn)次0~3次，平均（1.48±0.67）次。聯(lián)合組年齡22~38歲，平均（29.81±3.16）歲；孕周26~37周，平均（30.12±1.95）周；產(chǎn)次0~4次，平均（1.53±0.71）次。兩組基線資料均衡可比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠20周后收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90 mm Hg；隨機(jī)尿蛋白測試為陽性或24 h尿蛋白＞0.3 g；伴有頭暈頭痛、胸悶、水腫、上腹部疼痛、惡心嘔吐；均為單胎妊娠且胎兒健康無異常；患者及家屬知情本研究，均自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心臟病、糖尿病、原發(fā)性高血壓、慢性腎炎等內(nèi)科合并癥；伴有先兆流產(chǎn)、胎盤早剝、前置胎盤等妊娠并發(fā)癥；合并重癥肌無力；對本研究藥物過敏或存在藥物禁忌。

1.3 治療方法指導(dǎo)兩組患者左側(cè)臥位休息，食用營養(yǎng)豐富、清淡、高蛋白飲食，緩解緊張、焦慮等負(fù)性情緒，保證心情愉悅，并對胎心率進(jìn)行監(jiān)測。定期監(jiān)測尿蛋白、羊水、血壓及胎兒生長情況，復(fù)查肝腎功能，若發(fā)現(xiàn)病情加重則立即住院治療。同時均給予兩組患者口服降壓藥物鹽酸拉貝洛爾片（國藥準(zhǔn)字H21023709）治療，100 mg/次，2次/d，3 d后根據(jù)需要加量，維持劑量為200 mg/次，2次/d。

1.3.1 單一組采用硫酸鎂治療。硫酸鎂注射液（國藥準(zhǔn)字H32023415）25%首次負(fù)荷劑量為20 ml溶于100 ml的5%葡萄糖注射液混勻快速靜滴，時間30 min；然后予以維持量硫酸鎂30~40 ml溶于5%葡萄糖注射液混勻靜滴，1~2 g/h，用藥時間24 h~48 h。

1.3.2 聯(lián)合組采用小劑量阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療。硫酸鎂用量用法同單一組；阿司匹林片（國藥準(zhǔn)字H14022965）50 mg/d，口服，1次/d，于終止妊娠前2周停用；低分子肝素鈣注射液（國藥準(zhǔn)字H20060190）于臍下方皮下注射，75 IU/kg，1次/d，5 d為一個療程，第2周后每周重復(fù)用藥，用藥至分娩。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)水腫、疼痛、胸悶等癥狀完全消失，SBP＜140 mm Hg，DBP＜90 mm Hg，24 h蛋白尿＜300 mg為顯效；癥狀明顯改善，SBP為140~150 mm Hg，DBP為90~100 mm Hg，24 h蛋白尿300~500 mg為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。顯效、有效之和計(jì)入總有效。

1.5 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。（2）治療前、治療7 d后兩組血壓（SBP、DBP）及24 h蛋白尿。（3）治療前、治療7 d后兩組凝血功能[血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白質(zhì)（Fbg）]，采集清晨空腹靜脈血液標(biāo)本3 ml，分離血漿，采用全自動血液凝固分析儀（武漢欣欣佳麗生物科技公司，型號為CL2000）檢測。（4）兩組治療前、治療7 d后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體（sFlt-1）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）]水平，采集清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理，3 000 r/min，10 min，取上清液，保存于-80℃恒溫冰箱內(nèi)，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ水平，試劑盒購自上海生工生物工程股份有限公司，所有操作均嚴(yán)格遵循試劑盒說明書。（5）兩組子癇發(fā)生率。（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓、24 h蛋白尿比較治療前兩組SBP、DBP、24 h蛋白尿比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合組SBP、DBP、24 h蛋白尿均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血壓、24 h蛋白尿比較（ ±s）

表1 兩組治療前后血壓、24 h蛋白尿比較（ ±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 n SBP（mm Hg）治療前 治療7 d后DBP（mm Hg）治療前 治療7 d后聯(lián)合組單一組t P 52 52 152.65±12.07 153.25±11.82 0.256 0.798 132.05±10.56*138.14±11.10*2.866 0.005 99.68±8.51 100.05±8.23 0.225 0.822 83.69±7.21*88.28±7.65*3.149 0.002 24 h蛋白尿（g）治療前 治療7 d后1.42±0.41 1.35±0.45 0.829 0.409 0.23±0.08*0.85±0.25*17.033 0.000

2.2 兩組治療前后凝血功能比較治療前兩組PT、APTT、Fbg比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合組PT、APTT均大于單一組，F(xiàn)bg小于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能比較（ ±s）

表2 兩組治療前后凝血功能比較（ ±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 n PT（s）治療前 治療7 d后APTT（s）治療前 治療7 d后聯(lián)合組單一組t P 52 52 8.78±0.89 8.82±0.87 0.232 0.817 11.72±0.98*10.38±0.92*7.189 0.000 25.18±5.12 24.89±5.34 0.283 0.778 29.06±4.52*26.74±4.12*2.735 0.007 Fbg（g/L）治療前 治療7 d后6.32±0.74 6.36±0.79 0.267 0.790 4.21±0.42*5.02±0.61*7.887 0.000

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較治療前，兩組血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ的水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ的水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較（ ±s）

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較（ ±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

時間 組別 n VEGF（pg/ml） ET-1（ng/L） sFlt-1（ng/L） AngⅡ（pg/ml）治療前52 52治療7 d后聯(lián)合組單一組t P 聯(lián)合組單一組t P 52 52 120.35±14.15 117.89±11.88 0.960 0.339 84.67±8.66*93.20±9.57*4.766 0.000 115.74±12.21 112.96±10.04 1.268 0.208 81.23±10.34*95.37±13.22*6.075 0.000 9.42±2.51 9.13±2.28 0.617 0.539 5.52±1.43* 7.08±1.95* 4.652 0.000 55.14±8.77 54.63±9.03 0.292 0.771 38.36±7.10* 45.87±8.45* 4.907 0.000

2.4 兩組臨床療效比較聯(lián)合組治療總有效率94.23%高于單一組的80.77%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組子癇發(fā)生率比較聯(lián)合組子癇發(fā)生率3.85%（2/52）低于單一組的15.38%（8/52），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.983，P=0.046）。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組治療期間均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

3 討論

輕度子癇前期是由外周血管阻力增加導(dǎo)致血管痙攣，蛋白及體液發(fā)生滲漏，血管內(nèi)皮通透性增加，供氧不足，若不及時診治易引起全身臟器病理變化，子癇發(fā)生率升高。因此，探索安全、可靠的治療方案具有重要意義。

常規(guī)治療多以降壓藥聯(lián)合適量硫酸鎂靜脈滴注，緩解血管痙攣狀態(tài)，減小外周血管阻力，改善微循環(huán)，干預(yù)血栓形成[4]。但硫酸鎂有效治療劑量與中毒量接近，安全性有待提高。本研究采用小劑量阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率94.23%高于單一組的80.77%，治療后聯(lián)合組SBP、DBP、24 h蛋白尿均低于單一組（P＜0.05），且兩組在治療期間均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。小劑量阿司匹林能抑制血小板聚集及血栓形成，聯(lián)合低分子肝素治療可防止血管收縮甚至痙攣，降低外周血管阻力，從而降低血壓水平，減輕血管內(nèi)皮功能損傷，防止蛋白滲漏情況的發(fā)生，減少24 h蛋白尿水平，從而預(yù)防并控制輕度子癇前期患者疼痛、水腫癥狀，用藥安全，療效顯著[5~7]。本研究結(jié)果還顯示，治療后聯(lián)合組PT、APTT均大于單一組，F(xiàn)bg小于單一組（P＜0.05）。APTT屬于內(nèi)源性凝血試驗(yàn)指標(biāo)，能反映凝血因子Ⅴ、Ⅷ的水平，PT能反映外源性凝血系統(tǒng)功能，在血液高凝狀態(tài)及血栓性疾病中會明顯縮短[8~10]。低分子肝素屬于抗凝劑，能抑制凝血酶作用及血小板聚集，降低輕度子癇前期孕婦體內(nèi)血小板活化程度，減輕對受損血管內(nèi)皮的損傷，避免臟器功能受損，緩解病情進(jìn)展[11~13]。

臨床實(shí)踐證實(shí)，多數(shù)輕度子癇前期患者伴有不同程度的血管內(nèi)皮功能損傷，對病情進(jìn)展產(chǎn)生嚴(yán)重影響[14~15]。血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ是反映血管內(nèi)皮功能損傷情況的重要指標(biāo)[16~18]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ水平均低于治療前，且聯(lián)合組低于單一組（P＜0.05），說明小劑量阿司匹林、低分子肝素與硫酸鎂聯(lián)合應(yīng)用能顯著減輕血管內(nèi)皮功能損傷，可能與阿司匹林、低分子肝素、硫酸鎂均具有改善血管內(nèi)皮功能的作用有關(guān)。同時，聯(lián)合組子癇發(fā)生率3.85%低于單一組的15.38%（P＜0.05）。小劑量阿司匹林、低分子肝素與硫酸鎂聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同作用，共同預(yù)防血栓形成，降低血壓水平，減少子癇的發(fā)生，改善妊娠結(jié)局[19]。

綜上所述，小劑量阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療輕度子癇前期療效顯著，能降低血壓及24 h蛋白尿，改善凝血功能，減輕血管內(nèi)皮功能損傷，降低子癇發(fā)生率，可作為臨床優(yōu)選治療方案。