復方苦參注射液在乳腺癌術后輔助化療患者中的應用

呂瑞

（河南省開封市腫瘤醫院腫瘤內科 開封 475000）

乳腺癌（BC）是由多種致癌因子作用下，乳腺細胞喪失正常細胞特性，發生增殖失控所致。作為女性最常見的惡性腫瘤之一，BC發病率與致死率呈逐年上升趨勢，對女性身心健康產生嚴重威脅[1~2]。目前針對BC多以手術為主要治療手段，術后輔助化療可進一步減輕腫瘤復發及癌細胞的轉移風險，但非特異性化療藥物對正常細胞傷害較大，毒副作用明顯。有研究表明，中醫藥可有效減輕BC術后化療毒副反應并提高療效[3~4]。基于此，本研究探索復方苦參注射液對BC術后化療療效的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取醫院2017年4月至2019年4月收治的116例BC患者為研究對象，隨機分為觀察組與對照組，各58例。對照組均為女性；年齡34~67歲，平均（44.39±12.28）歲；臨床腫瘤-淋巴結-血道轉移（TNM）分期：Ⅰ期14例，ⅡA 22例，ⅡB 10例，ⅢA 6例，ⅢB 5例，ⅢC 1例；病理類型：浸潤性導管癌47例，浸潤性小葉癌1例，浸潤性微乳頭狀癌6例，黏液癌4例。觀察組均為女性；年齡32~65歲，平均（43.72±11.79）歲；臨床TNM分期：Ⅰ期15例，ⅡA 19例，ⅡB 11例，ⅢA 8例，ⅢB 4例，ⅢC 1例；病理類型：浸潤性導管癌45例，浸潤性小葉癌2例，浸潤性微乳頭狀癌7例，黏液癌4例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。BC診斷及分期參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017年版）》[5]。納入標準：年齡＜70歲；經病理學檢查驗證后行BC改良根治術；TNM分期為Ⅰ~Ⅲ期，對術后化療有一定耐受能力。排除標準：合并其他臟器系統功能障礙及免疫系統疾病；身體素質差，對化療不耐受；妊娠或哺乳期；既往應用過放化療治療。本研究使用藥物及治療方法取得患者及家屬知情同意，且經醫院醫學倫理委員會審核批準（批號：20170112）。

1.2 治療方法對照組患者行氟尿嘧啶、表阿霉素及環磷酰胺（FEC）方案進行化療，靜脈滴注注射用異環磷酰胺（國藥準字H20093079）500 mg/m2、氟尿嘧啶注射液（國藥準字H22023469）500 mg/m2；注射用鹽酸表柔比星（國藥準字H19990280）80 mg/m2，每3周1次，為一個化療周期，治療6個周期，連續治療18周；于化療第1天、第2天給予地塞米松片（國藥準字H44024618）口服，1片/次，2次/d，預防嘔吐；化療期間肌肉注射鹽酸昂丹司瓊注射液（國藥準字H10970065）8 mg，2次/d，預防胃腸反應；化療48 h后皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液（國藥準字S19990049）200 IU，1次/d，注射7~14 d；化療48 h后注射重組人白介素-11（國藥準字S20030015）200 IU，1次/d，注射7~14 d。觀察組患者在對照組基礎上予靜脈滴注復方苦參注射液（國藥準字Z14021231）30 ml（經0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋后應用），于化療前1 d開始，每日注射1次，1周中連續注射5 d，停藥2 d，治療18周。

1.3 檢測方法（1）在化療開始前1 d及末次化療結束后1 d取空腹肘靜脈血5 ml，枸櫞酸鈉抗凝處理，溶血法去紅細胞后行細胞直接法免疫標記，置樣本于BD FACSCalibur流式細胞儀中進行處理，分析記錄CD3+、CD4+/CD8+比值及自然殺傷細胞（NK）陽性率。（2）使用常規鏡檢檢查兩組白細胞（WBC）、血小板（PLT）水平；使用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）水平，所有檢測均采用復管檢測。

1.4 評估標準治療18周后進行化療效果評估[6]：完全緩解，患者淋巴結與局部病灶完全消除；部分緩解，淋巴結與局部病灶總體積減少＞50%；穩定，淋巴結與局部病灶無顯著變化；進展，淋巴結與局部病灶有增多現象。總有效=完全緩解+部分緩解。根據世界衛生組織（WHO）化療毒副作用分級標準，將血液、消化、循環、神經系統反應分為0~4級。0級：各系統指標正常，且無嘔吐、出血、皮膚指甲改變等異常反應；1級：各系統指標接近正常，嘔吐、出血、皮膚指甲改變等異常反應不明顯；2級：各系統指標明顯異于正常水平，嘔吐、出血、皮膚指甲改變等異常明顯，但尚可忍受；3級：各系統指標顯著異于正常水平，嘔吐、出血、皮膚指甲改變等異常反應明顯，需治療；4級：各系統指標嚴重異于正常水平，需治療并暫停化療。

1.5 觀察指標兩組臨床療效；兩組細胞亞群（CD3+、CD4+/CD8+、NK）水 平；兩 組WBC、PLT、IL-2、IL-6水平；兩組化療毒副反應發生情況。

1.6 統計學方法采用SPSS19.0統計學軟件分析處理數據，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用%表示，采用χ2檢驗，等級資料實施秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組細胞亞群水平比較治療18周后，兩組CD3+、CD4+/CD8+、NK水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，但對照組CD3+水平較治療前升高不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組CD3+、CD4+/CD8+、NK水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組細胞亞群水平比較（ ±s）

表2 兩組細胞亞群水平比較（ ±s）

組別 時間 n CD3+（%） CD4+/CD8+ NK（%）觀察組58 58對照組 治療前治療18周后 t P治療前治療18周后 t P 58 58 t 組間治療18周后P組間治療18周后 73.12±11.14 78.21±11.73 2.396 0.018 72.76±10.97 74.06±10.68 0.647 0.519 1.992 0.049 1.32±0.42 1.71±0.51 4.496 0.000 1.19±0.26 1.31±0.37 2.175 0.032 6.519 0.000 12.81±3.96 16.07±4.24 4.279 0.000 13.03±3.25 14.49±4.13 2.116 0.037 2.290 0.049

2.3 兩 組WBC、PLT、IL-2、IL-6水 平 比 較治療18周后，兩組WBC、PLT、IL-6水平均較治療前降低，觀察組IL-6水平低于對照組，但WBC、PLT水平均高于對照組，兩組IL-2水平均較治療前顯著升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組WBC、PLT、IL-2、IL-6水平比較（ ±s）

表3 兩組WBC、PLT、IL-2、IL-6水平比較（ ±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n WBC（×109/L）治療前 治療18周后PLT（×109/L）治療前 治療18周后IL-2（U/ml）治療前 治療18周后 IL-6（U/ml）治療前 治療18周后觀察組對照組t P 58 58 7.51±3.11 7.48±3.09 0.052 0.959 5.32±1.23*3.49±1.19*8.143 0.000 172.27±21.59 169.43±21.08 0.717 0.475 147.48±17.33*128.82±16.79*5.889 0.000 4.34±0.68 4.29±0.65 0.405 0.686 8.12±1.42*5.89±1.17*9.230 0.000 90.47±12.85 91.08±13.67 0.003 0.997 37.49±8.97*50.88±10.51*7.380 0.000

2.4 兩組化療毒副反應發生情況比較治療過程中，觀察組化療毒副反應發生率較對照組低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組化療毒副反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

目前絕大多數BC患者術后均選擇以輔助化療為首的治療方案，可清除術后殘存病灶及降低遠處轉移風險，降低復發率，提高存活率。但由于化療藥物毒副作用明顯，易導致機體免疫抑制，因而借助中醫藥攻補兼施理念進行治療，旨在增強患者自身免疫反應，提高生存價值[7]。

BC術后輔助化療采用FEC方案，其中環磷酰胺被肝臟或癌細胞中過量磷酰胺酶水解活化為氮芥類衍生物而起作用；氟尿嘧啶靜脈注射后，藥物可隨體液循環，通過血腦屏障進入腦組織及腦部轉移病灶，干擾蛋白質合成；表阿霉素為抗生素類抗腫瘤藥，可干擾脫氧核糖核酸（DNA）轉錄過程，從而抑制DNA及核糖核酸（RNA）合成；FEC方案可清除腫瘤細胞及轉移病灶，達到廣譜抗腫瘤的目的，但可對患者產生毒副作用[8~9]。本研究結果顯示，BC術后輔助化療中加入復方苦參注射液，可明顯提高治療總有效率，并顯著降低化療毒副反應發生率，這表明復方苦參注射液在BC術后輔助化療作用中效果更佳，能降低BC患者化療毒副作用。探究其原因，復方苦參注射液本身可清除腫瘤細胞及轉移病灶，有效分化腫瘤細胞，控制新生血管形成，且其清熱解毒功效可在一定程度上避免化療藥物熱邪、毒邪損害，維護正常細胞代謝與功能。近年來有研究表明，復方苦參注射液主要由苦參、山慈菇、何首烏、土茯苓等多種中藥提取加工而成，具有清熱解毒、消結止痛之功效，多用于癌腫、出血[10~11]。現代藥理學研究證實苦參中主要有效成分苦參堿可通過影響端粒酶直接殺滅惡性腫瘤細胞，抑制新生血管形成，并誘導其正常分化為正常細胞，調控癌基因促進癌細胞凋亡[12]，因此在化療藥物療效基礎上進一步增加對惡性腫瘤細胞的殺傷力，同時有一定減毒作用。

T淋巴細胞可控制腫瘤生長、轉移，對腫瘤體積增長有抑制作用，并且能有效防止腫瘤擴散[13]，CD3+、CD4+/CD8+、NK在體內水平明顯增高時表明患者機體免疫反應能力增強，對抗腫瘤治療有協同促進作用。本研究結果發現，復方苦參注射液在BC術后輔助化療治療18周后，兩組CD3+、CD4+/CD8+及NK均升高，且觀察組高于對照組，表明復方苦參注射液對提高BC患者免疫力方面具有重要意義。推測其原因，苦參堿可作為良好免疫調節劑，對腫瘤細胞分化進行正向誘導，顯著提高細胞免疫功能，糾正T淋巴細胞亞群平衡[14]。

長期化療會導致患者出現骨髓抑制，導致WBC、PLT水平下降，當患者WBC、PLT水平下降到一定值時，必須停止繼續化療，影響患者后續治療效果。IL-2是一種輔助性T淋巴細胞產生的免疫調節因子，有促進T淋巴細胞增殖，增進T細胞殺傷力等作用[15]。IL-6為調節炎癥反應的主要介質，常用來反映機體炎癥反應強弱，當機體炎癥反應較強時，IL-6水平也會相應升高。本研究結果發現，治療18周后，兩組WBC、PLT、IL-6水平均較治療前有顯著降低，但觀察組WBC、PLT水平均高于對照組，IL-6水平低于對照組，兩組IL-2水平均較治療前有顯著升高，且觀察組高于對照組。這表明聯合復方苦參注射液在BC術后輔助化療能促進BC患者WBC與PLT的提升，同時能提高患者免疫功能，減輕機體受炎癥損傷。推測其原因是，復方苦參注射液中的苦參堿有提升WBC、抗感染和抑制腫瘤細胞增長的作用，配合BC術后輔助化療，能有效保護機體淋巴細胞、巨噬細胞等正常細胞，同時增強T淋巴細胞、B淋巴細胞的免疫功能。

綜上所述，復方苦參注射液聯合化療對BC術后療效顯著，且可有效提高患者自身免疫系統反應，降低化療藥物帶來的毒副反應，值得臨床廣泛應用。