β-受體阻滯劑對瓣膜置換術后病人心臟功能、心臟結構及神經內分泌激素的影響

龔 晟，張 強，馬 蓉

瓣膜性心臟病是一種臨床常見的心臟病，以風濕熱導致的瓣膜損害發病率最高，約占70%，近年來，隨著我國人口老齡化結構加劇，由冠心病、心肌梗死后引起的瓣膜性心臟病較常見[1]。雖然經瓣膜置換術治療后病人心臟功能得到改善，但部分病人由于病程長、術前心功能差等原因，術后完全恢復正常可能需要一個漫長的過程，尤其是對一些重癥瓣膜病病人，心臟功能可能得不到恢復[2-3]。有研究顯示，瓣膜置換術后應用藥物輔助治療可有效縮短術后病人心臟功能恢復時間，降低恢復程度[4-5]。瓣膜性心臟病病人主要問題是瓣膜存在機械性損傷，治療的關鍵是修復瓣膜損傷，改善心臟功能及結構，但目前臨床關于應用神經內分泌拮抗劑改善瓣膜性心臟病病人心力衰竭病程及預后的研究較少。本研究觀察β-受體阻滯劑對瓣膜置換術后病人心臟功能、心臟結構及神經內分泌激素的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年10月我院成功完成瓣膜置換術的病人100例。納入標準：經心臟彩超確診為瓣膜性心臟病病人；年齡>18歲；首次行瓣膜置換術且手術順利完成，美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級[6]Ⅱ級或Ⅲ級；無其他嚴重疾病，無嚴重術后并發癥；臨床病例資料完整；本研究經醫院倫理委員會批準，病人或家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重肝、腎功能不全；凝血功能障礙；精神異常；對相關藥物過敏；依從性差及用藥期間出現嚴重并發癥。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組50例，男22例，女28例；年齡35～64(49.55±6.43)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級23例；病因：風濕性心臟病38例，先天性心臟病8例，退行性心臟病4例；手術類型：二尖瓣置換31例，主動脈瓣置換12例，聯合瓣膜置換7例。觀察組50例，男23例，女27例；年齡35～65(50.16±6.68)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級25例，Ⅲ級25例；病因：風濕性心臟病37例，先天性心臟病8例，退行性心臟病5例；手術類型：二尖瓣置換33例，主動脈瓣置換9例，聯合瓣膜置換8 例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人均行瓣膜置換術，采用氣管插管聯合硬膜外麻醉，切口位置位于胸骨正中及右4或右5肋間前外側處，采用淺低溫體外循環，中度血液稀釋，心肌保護液為4∶1含血晶體停跳液，根據主動脈置換或探查情況由升主動脈根部或從左、右冠狀動脈口灌注，采用膜式氧合器，根據病人病因，行二尖瓣置換(采用連續縫合，盡量保留后瓣)、主動脈瓣置換(采用間斷褥式縫合)或聯合瓣膜置換，均為進口ATS人工機械瓣膜(Medtronic ATS Medical，Inc)。術中放置心包、縱隔及右側胸腔引流管，術后送入ICU監護，監護時間(3.35±1.14)d，術后24～48 h拔除氣管插管，并開始服用藥物治療。對照組采用強心、利尿及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)治療，給予氫氯噻嗪(山西云鵬制藥有限公司生產，國藥準字H14020796)每日0.25 mg；地高辛(賽諾菲杭州制藥有限公司生產，國藥準字H33021738)每日0.25 mg；卡托普利(廣東華南藥業集團有限公司生產，國藥準字H44020747)，根據病情由每次6.25 mg逐漸增加到每次25 mg，每日3次口服。觀察組在對照組基礎上給予酒石酸美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字H32025391)治療，根據病情由每次6.25 mg逐漸增加到每次25 mg，每日2次口服。

1.3 觀察指標 分別記錄并比較兩組術前、術后2周、4周、8周及16周左房內徑(LAD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)、心房利鈉肽(ANP)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮(ALD)變化情況。LAD、LVEDD、LVEF采用心臟超聲進行測定，ANP、AngⅡ及ALD采用放射免疫分析法進行檢測。分別于術前、術后2周、4周、8周及16周采集病人空腹外周靜脈血3 mL，置于含有抗凝劑的試管中，4 ℃下靜置60 min，以2 500 r/min離心10 min后取血漿，-80 ℃冰箱保存待用。ANP、AngⅡ及ALD相關試劑盒均購自武漢明德生物科技，操作步驟均嚴格按照說明書進行。

2 結 果

2.1 兩組術前及術后LAD比較 兩組術前LAD比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術后LAD均呈進行性降低，術后2周與術前LAD比較，差異有統計學意義(P<0.05)，術后4周、8周及16周與術前LAD比較，差異有統計學意義(P<0.01)，術后8周及16周與術后2周LAD比較，差異有統計學意義(P<0.01)；觀察組術后4周、8周及16周LAD均低于對照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組術前及術后LAD比較(±s) 單位：mm

2.2 兩組術前及術后LVEDD比較 兩組術前LVEDD比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術后LVEDD總體呈降低趨勢，術后2周、4周、8周及16周與術前LVEDD比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組術后2周、4周、8周及16周LVEDD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組術前及術后LVEDD比較(±s) 單位：mm

2.3 兩組術前及術后LVEF比較 兩組術前與術后2周、4周、8周LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術前、術后16周LVEF升高，與術前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組術前、術后2周、4周、8周及16周LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組術前及術后LVEF比較(±s) 單位：%

2.4 兩組術前及術后ANP水平比較 兩組術前ANP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術后ANP水平呈降低趨勢，術后2周與術前ANP比較，差異有統計學意義(P<0.05)，術后4周、8周及16周與術前ANP比較(P<0.01)，術后8周及16周與術后2周ANP比較，差異有統計學意義(P<0.01)；觀察組術后4周、8周及16周ANP水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組術前及術后ANP水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.5 兩組術前及術后AngⅡ水平比較 兩組術前AngⅡ水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術后AngⅡ水平總體呈下降趨勢，術后2周與術前AngⅡ水平比較(P<0.05)，術后4周、8周及16周與術前AngⅡ水平比較(P<0.01)，術后8周及16周與術后2周AngⅡ水平比較(P<0.01)，差異有統計學意義；觀察組術后4周、8周及16周AngⅡ水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組術前及術后AngⅡ水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.6 兩組術前及術后ALD水平比較 兩組術前ALD水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術后ALD水平總下降趨勢，術后2周與術前ALD水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，術后4周、8周及16周與術前ALD水平比較，差異有統計學意義(P<0.01)，術后8周及16周與術后2周ALD水平比較，差異有統計學意義(P<0.01)；兩組術后2周、4周、8周及16周ALD水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組術前及術后ALD水平比較(±s) 單位：ng/mL

3 討 論

目前，已明確心肌重構是導致心力衰竭的重要病理機制，心肌重構過程包括一系列復雜的分子和細胞反應機制，美國心臟病學會(ACC)、歐洲心臟病學會(ESC)等發表的多項關于心力衰竭的研究顯示，多種神經內分泌途徑與心肌重構關系密切，神經內分泌細胞因子系統激活，可加快心肌重構過程，同時也是心力衰竭惡化的重要原因[7-8]。因此，如何有效抑制被過度激活的神經內分泌系統，對防止或延緩心肌重構，降低心力衰竭發病率及改善病人預后具有重要的臨床意義。人工心臟瓣膜置換術雖然能改善受損的心臟瓣膜結構，但對多種神經內分泌途徑改善較緩慢，因此，應用藥物輔助治療顯得至關重要。

臨床研究中，瓣膜置換術后除給予強心、利尿等常規治療外，ACEI認為是治療心力衰竭的首選藥物，相關研究顯示，ACEI在改善左室功能，降低心臟充盈壓，增加心排血量、LVEF和心臟指數，延緩血管壁和心室壁肥厚，預防心臟肥大，降低住院及死亡風險方面有明顯療效[9-11]。β-受體阻滯劑是一類可選擇性地與β腎上腺素受體結合，從而拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β受體激動作用的藥物類型，通過有效拮抗交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和過度激活的神經體液因子，從而延緩或逆轉心肌重構，改善心臟功能，發揮改善內源性心肌功能的生物學作用[12]。有研究顯示，ACEI與β-受體阻滯劑聯合治療心力衰竭的療效優于ACEI單獨用藥[13]。本研究觀察組在瓣膜置換術后強心、利尿及ACEI應用基礎上，采用β-受體阻滯劑治療，取得了良好的臨床療效。本研究結果顯示，用藥2周，病人LAD、LVEDD均得到改善，術后16周后，LVEF得到提高。同時，觀察組術后4周、8周及16周LAD優于對照組，與馮耀光等[14]報道結果一致。提示β-受體阻滯劑對瓣膜置換術后病人LAD改善更佳，兩組術后LVEDD、LVEF比較差異無統計學意義，分析原因可能與多數病人病程較長，心肌纖維化病變，左室長期處于低負荷狀態，心排血量降低，從而造成逆轉難度較大[15]。

有研究表明，心力衰竭發生時體內神經內分泌系統激活，大量神經內分泌激素分泌并釋放入血，是導致病人心室重構及心力衰竭惡化的重要原因[16]。ANP主要是由心房細胞分泌的，可擴張血管，抑制血管升壓素、腎素、醛固酮分泌，減少交感神經的血管收縮作用，ANP水平與心功能密切相關[17]。AngⅡ、ALD是由RAAS分泌的，病人心力衰竭發作時，血漿腎素水平升高，RAAS被激活，AngⅡ、ALD大量分泌并釋放，其水平越高提示病人預后不良風險越高[18-19]。本研究結果顯示，兩組術后ANP、AngⅡ及ALD水平均呈進行性下降，ACEI或ACEI聯合β-受體阻滯劑均可改善瓣膜置換術后病人神經內分泌激素水平。觀察組術后4周、8周及16周ANP、AngⅡ水平低于對照組，提示ACEI聯合β-受體阻滯劑對病人術后神經內分泌激素水平改善療效更佳。分析與β-受體阻滯劑拮抗交感神經系統、RAAS過度激活有關。兩組術后4周、8周及16周ALD水平比較差異無統計學意義，原因尚不明確，今后臨床研究需進一步深入分析。

綜上所述，β-受體阻滯劑可促進人工瓣膜置換術病人術后神經內分泌激素水平下降，改善心臟功能及心臟結構，逆轉心肌重構過程。