腦白質損傷的危險因素與中醫證型特征分析

任甫卿，陳 路，郝慧霏，韓 剛

隨著核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)影像技術的發展，腦白質損傷(white matter lesions，WML)在臨床檢出率越來越高。WML常導致認知功能下降，同時增加癡呆、腦梗死和死亡風險，WML作為腦衰老、神經變性和癡呆癥的標志物受到越來越多關注[1]。因此，尋找WML發生的危險因素可降低病人腦卒中、癡呆和死亡發生率。本研究旨在分析WML的相關危險因素及與中醫證型分布情況，以期為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月—2020年9月我院收治的WML病人194例，其中男129例，女65例；年齡35～92(66.9±11.3)歲。

1.2 納入標準 符合全國第五屆腦血管病學術會議標準[2]，同時完成顱腦MRI檢查。WML嚴重程度采用Fazekas量表分級[3]：腦白質高信號(WMH)在MRI T2加權成像(T2WI)或液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)上可見，通常分為兩類，腦室旁WMH(PVWMH)是與側腦室相鄰的WMH；腦深部 WMH(DWMH)為遠側的WMH。PVWMH分級：0級為正常，1級為帽狀或細鉛筆狀，2級為光滑光暈，3級為不規則PVWMH向深部白質延伸；DWMH分級：0級為正常，1級為點狀病灶，2級為病灶開始融合，3級為大面積融合。其中0級或1級為無或輕度，2級或3級為中度或重度。

1.3 排除標準 合并神經系統變性疾病；合并腫瘤或特異性感染；合并腦部外傷或腦積水；合并其他原因，如脫髓鞘性、遺傳性、中毒、感染性、先天及營養代謝性等可能造成的白質病變其他疾病(如多發性硬化、結節病、放射性腦病、中毒、炎癥、特異性腦白質疾病等白質變性疾病)；孕婦或哺乳期婦女；臨床資料不完整；不能配合完成頭部MRI檢查及中醫四診信息采集。

1.4 中醫診斷標準 中醫辨證分型參照《實用中醫診斷學》[4]，包括痰瘀滯絡證、肝腎虧虛證、風痰阻絡證、風陽上擾證、氣虛血瘀證。

1.5 方法 根據病人病歷收集一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、心房顫動、腦梗死、腔隙性腦梗死、腦出血等病史；臨床資料包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、清蛋白、血肌酐、頸動脈狹窄。入院后24 h內采集空腹靜脈血，對所有病人行血常規、生化指標(血糖、肝腎功能、血脂全項、電解質等)、凝血指標(凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原)、免疫指標等檢查。所有病人接受腦MRI檢查(Siemens MAGNETOM Verio 3.0 T-MRI掃描儀)，標準頭線圈，自旋回波序列頭部T1加權成像(T1WI)、T2WI、FLAIR橫斷面掃描。T1WI[重復時間/回波時間(TR/TE)為450/8.9 ms]，T2WI(TR/TE為5 000/87 ms)，FLAIR(TR/TE為8 500/88 ms，反轉時間2 000 ms)。由2名神經內科專業醫師在不知臨床資料情況下進行WML評分。

2 結 果

2.1 不同白質病變病人臨床資料比較(見表1)

表1 不同白質病變病人臨床資料比較

2.2 WML影響因素的Logistic回歸分析 采用Enter法對不同白質病變影響因素(年齡構成比、高脂血癥、清蛋白)進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡41～60歲、61～80歲為WML發病的危險因素。詳見表2。

表2 WML影響因素的Logistic回歸分析

2.3 不同白質病變病人中醫證型分布 194例病人中，痰瘀滯絡證86例，肝腎虧虛證28例，風痰阻絡證26例，風陽上擾證34例，氣虛血瘀證20例，其中痰瘀滯絡證最多。分析各中醫證型與WML的關系，采用行×列表資料的χ2檢驗，各WML病人中醫證型分布，差異無統計學意義(χ2=6.617，P=0.158)。WML中醫證型分布見表3。

表3 不同白質病變病人中醫證型分布 單位：例(%)

3 討 論

有研究顯示，65歲以上老年人群中WML發生>92%[5]。典型的WML頭顱CT表現為雙側腦室旁及半卵圓中心白質對稱區域低密度影，或MRI-T2、FLAIR加權像上出現白質高信號區域。WML的發病機制尚未明確，發病原因是多因素的，部分危險因素是可干預性的，部分不可干預。可能是由于血管內皮功能障礙、血腦屏障、缺血性動脈硬化、慢性腦缺血/低灌注損傷造成[6]，缺血性低灌注及血腦屏障破壞導致促炎性細胞因子由血管內進入到腦實質，激活局部小膠質細胞，募集循環中巨噬細胞，進一步加劇腦組織內炎癥反應，造成腦白質損傷[7]。目前WML確切的危險因素為年齡和高血壓[8-10]，其他潛在危險因素缺乏足夠證據，其中可干預性的危險因素對防治WML有重要的臨床意義。

多項研究顯示，PVWMH、DWMH的危險因素不同[11-12]。既往研究側重于WML患病與否，忽視了WML的分類，可能導致結果產生偏倚。本研究根據影像特征將194例病人采用PVWMH、DWMH和WMH 3種成分，結果顯示：年齡、高脂血癥、清蛋白3種因素是共同的影響因素。不同類型病人危險因素不同(腦梗死、冠心病、HDL-C)，雖然差異有統計學意義但并非共同的影響因素。故進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡是WML的獨立影響因素。隨著年齡增長，腦白質內髓鞘堿性蛋白和卵磷脂逐漸減少，繼而出現脫髓鞘改變。有研究表明，每增加1歲，WML發病率增加3倍[8]。一項觀察性前瞻性隊列研究表明，年齡是主要的危險因素[9]。長期慢性高血壓引起顱內小動脈及分支小動脈管壁增厚、纖維素性壞死、透明膜變等病理改變，從而引起腦組織缺血、壞死[10]。病變累積到一定程度引起腦深部白質缺血損傷，出現缺血缺氧性脫髓鞘改變，甚至發生腔隙性腦梗死。Chesebro等[13]研究顯示，WMH與高血壓病人夜間血壓控制不佳有關。Yang等[14]研究顯示，運動過程中收縮壓峰值升高與WML(尤其是血壓正常的受試者)相關。上述研究提示預防及控制高血壓是防治WML的關鍵靶點。

本研究結果顯示，中醫證型分布以痰瘀滯絡證為主，共86例，其余各證型依次為肝腎虧虛證28例，風痰阻絡證26例，風陽上擾證34例，氣虛血瘀證20例。然而中醫證候分布與WML無明顯關系，可能原因是WML病因復雜，非單一證候致病包含諸多兼夾證，需進一步研究證實。《靈樞·經脈》記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，說明腎之先天精氣化生腦髓，腎主骨生髓與腦相通，腦為髓之海，腎精和腦髓的充盈與否有密切性。《靈樞·五癃津液別論》記載：“五谷之津液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓”。年高者多肝腎虧虛，精血缺乏生化之源，五臟失養引起腦功能失調。補腎益智的治則在中醫體系中居于重要地位，既往研究已發現肉蓯蓉對衰老和與年齡有關的疾病具有保護作用，肉蓯蓉中的苯乙醇苷上調超氧化物歧化酶(SOD)-3和熱休克蛋白(HSP)-16.2的表達，抑制Aβ蛋白聚集誘導的蛋白毒性，從而延長了秀麗隱桿線蟲壽命[15]。居博偉等[16]研究顯示，肉蓯蓉苯乙醇苷通過下調小鼠海馬腦區Aβ1-42、Aβ1-40蛋白表達，從而影響Aβ級聯反應以保護神經元，發揮拮抗阿爾茨海默病的作用。氣血兩虛證病人由于氣虛血行無力，血液循環緩慢，導致慢性腦缺血/低灌注損傷，易發生WML。人參具有補五臟、安精神、止驚悸、明目、開心益智、延年益壽的功效。現代藥物研究顯示，人參具有保護營養神經的作用，可能機制是人參皂苷Rb1調節乳酸和γ-氨基丁酸[17]、人參皂苷Rb3聯合β-細辛醚發揮抗氧化應激、抗海馬組織凋亡的作用[18]。由于長期情志內傷導致的氣郁化火、肝陰耗傷及因房事過度導致的腎陰虧虛、肝木失榮，引動肝風，風邪夾痰、火之邪氣上擾清竅，病人出現眩暈、健忘、善忘、半身不遂等癥狀。肝陽上亢證可由天麻鉤藤飲主治，天麻鉤藤飲通過改善血管內皮功能，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，改善自主神經系統功能等，提高臨床療效[19]；平素嗜食肥甘厚味，脾氣損傷導致聚濕生痰。痰濕日久阻礙氣機成瘀，痰瘀互結，阻塞脈道，故而發病。半夏白術天麻湯[20]可有效促進病人內皮祖細胞數量，提高分泌血管內皮生長因子、一氧化氮表達，改善病人血管內皮功能。王帥等[21]研究顯示，血府逐瘀膠囊在腦缺血再灌注損傷時可發揮腦保護作用。

本研究結果顯示，性別、糖尿病、Hcy水平等對PVWMH、DWMH、WMH風險均無顯著影響，與相關研究結果[22-24]不一致，可能是由于WML發病不同于一般腦血管病，有自身特點，因此，今后需進一步研究這些危險因素在WML的發生發展過程中起到的聯合作用。

綜上所述，年齡41～60歲、61～80歲是WML的獨立危險因素，痰瘀滯絡證是WML常見的中醫證型。性別、糖尿病、Hcy水平、中醫證候等因素與WML的關系有待進一步研究明確。