胰島素強化治療療程對初診2型糖尿病患者胰島功能、氧化應激及臨床緩解的影響

劉雪芳，夏碧文，邱友燕，李素燕，熊靜妮，曾煉坤，陳彩青 (廣州醫科大學附屬第四醫院內分泌科，廣東 廣州 511300)

2型糖尿病是常見的一種慢性疾病，隨著人們生活水平的提高，飲食結構發生巨大變化，2型糖尿病的發病率呈現出逐年上升的趨勢，患者出現糖類、蛋白質類及脂類代謝紊亂，其主要發病機制是胰島β細胞功能低下，胰島素敏感性減弱[1-2]。研究表明，胰島素強化治療可以有效解除高糖毒性，改善胰島β細胞功能，對延緩糖尿病發展及穩定病情作用突出，但對于其治療療程與影響糖尿病病程進展和病情長期緩解間的關系尚不明確[3]。本研究旨在探討不同胰島素強化治療療程對初診2型糖尿病患者胰島β細胞功能、氧化應激及臨床緩解的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2018年1月～2020年1月期間收治的初診2型糖尿病患者84例為研究對象，前瞻性試驗隨機抽取平均分組，按照胰島素強化治療療程分成短程組(15 d)和長程組(60 d)，各42例。短程組男23例，女19例，年齡40～60歲，平均(56.7±1.1)歲，病程1～10個月，平均(4.5±0.5)個月；長程組男24例，女18例，年齡41～60歲，平均(55.9±1.2)歲，病程1～10個月，平均(4.4±0.6)個月。兩組患者年齡、性別、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)的2型糖尿病診斷標準[4]；②初次診斷為2型糖尿病；③空腹血糖(FPG)≥10 mol/L；④未接受過胰島素和降糖類藥物治療；⑤對本次試驗知情同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標準：①繼發性糖尿病；②合并低血糖昏迷、糖尿病急性并發癥、頻發低血糖；③合并自身免疫性疾病；④合并嚴重心肝腎功能不全；⑤有手術、外傷等應激反應；⑥合并精神疾病；⑦對本次試驗藥物禁忌證或不能耐受治療終止者；⑧妊娠期及哺乳期婦女。

1.3治療方法：所有患者首先均采取三餐前15 min皮下注射速效胰島素類似物(優泌樂，禮來蘇州制藥有限公司，國藥準字J20100005)，睡前(21∶30)皮下注射長效胰島素[甘精胰島素注射液，賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司，國藥準字J20140052]，初始胰島素給藥總劑量按照0.5 U×體重(kg)計算，應用強生血糖儀對每日三餐餐前、餐后2 h及睡前血糖進行監測，根據血糖監測結果調整胰島素用量，直至調節血糖至空腹血糖(FPG)在4.0～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)在6.0～7.8 mmol/L，睡前血糖在4.0～7.8 mmol/L，將降糖方案調整為優泌樂25三餐餐前皮下注射，出院后維持治療至療程結束，院外治療期間每3天測量1次血糖，包括早餐前、三餐后2 h、睡前共5次血糖，與責任醫生保持聯系，遵醫囑維持治療。治療期間，聯合鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H200023371)基礎用藥治療，0.25～0.5 g次，2次/d。按照胰島素強化治療療程分成短程組(15 d)和長程組(60 d)，療程結束后停用胰島素與二甲雙胍治療，48 h后復查血糖、胰島細胞功能、氧化應激等指標。

1.4觀察指標：①血糖和胰島β細胞功能：分別在治療前和治療療程結束后，采集患者清晨空腹靜脈血樣本5 ml，以1 500 r/min分離出上層血清，應用日立7180型全自動生化分析儀檢測FPG、2 hPG水平，以高效液相色譜分析法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；以放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)，計算穩態模型-胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5；行饅頭餐-C肽-胰島素釋放試驗，分別在0 min、30 min、60 min、120 min、180 min測定血糖(PG)、C肽(C-P)、胰島素(INS)，計算C肽曲線下面積(AUCc-p)=0.5×FC-P+C-P30+C-P60+C-P120+0.5×C-P180；計算30 min胰島素增殖與血糖增殖的比值(ΔI30/ΔG30)=(INS30-FINS)/(PG30-FPG)[5]。②氧化應激:應用長沙市鵬瑞生物科技有限公司的超氧化物歧化酶測定試劑盒，嚴格按照試劑盒上無菌操作規范執行，以鄰苯三酚自氧化法檢測血清中還原型谷胱甘肽(RGSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、血漿丙二醛(MDA)水平。③臨床緩解:兩組患者胰島素治療療程結束后，保持隨訪監測患者用藥及病情，停用胰島素和降糖類藥物，半個月內若出現>3次2 hPG≥11.1mmol/L，則立即恢復口服降糖藥物治療，將停用胰島素治療后單純控制飲食、運動治療能維持血糖達標<1個月，定義為非緩解；1個月～1年內單純控制飲食、運動治療能維持血糖達標，定義為短期緩解；≥1年單純控制飲食、運動治療能維持血糖達標，定義為長期緩解[5]。

1.5統計學方法：所有數據采用SPSS21.0統計學軟件進行分析處理，計量資料采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者血糖和胰島β細胞功能比較：兩組患者治療前FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、AUCc-p、FINS、ΔI30/ΔG30比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR與治療前相比均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，AUCc-p、FINS、ΔI30/ΔG30與治療前相比均顯著升高，組內比較差異具有統計學意義(P<0.05)；長程組治療后FPG、2 hPG、HbA1c%顯著低于短程組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，ΔI30/ΔG30顯著高于短程組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后HOMA-IR、AUCc-p、FINS比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖和胰島β細胞功能指標變化比較

2.2兩組氧化應激相關指標比較：兩組患者治療前RGSH、SOD、MDA進行比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后RGSH、SOD與治療前相比均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，MDA與治療前相比均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，組內比較差異具有統計學意義；長程組治療后SOD顯著高于短程組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，MDA顯著低于短程組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后RGSH進行比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應激指標變化比較

2.3兩組臨床緩解率比較：兩組患者治療后的短期緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05)；長程組患者治療后的長期緩解率和總緩解率顯著高于短程組，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后的臨床緩解率比較[n(%),n=42]

3 討論

相關研究指出，2型糖尿病患者胰島β細胞功能異常和胰島素抵抗是其發病的重要環節，而高血糖是誘發和進一步降低胰島β細胞功能和胰島素抵抗的主要影響因素，跟高糖毒性作用抑制胰島素分泌，使得機體處于氧化應激狀態，降低胰島β細胞的敏感性有關[6]。臨床認為在2型糖尿病早期，由于高血糖毒性引起胰島β細胞處于“葡萄糖失去敏感”階段所致的功能損害，這一階段具有可逆性，因此，對于初診2型糖尿病患者，盡早解除高血糖所致糖毒性狀態，降低機體的氧化應激，可促使恢復胰島β細胞功能，對于控制病情進展和達到長期臨床緩解，有十分重要的意義[7-8]。

二甲雙胍作為治療初診2型糖尿病的常用降糖藥物，通過減少肝糖輸出，促周圍組織利用葡萄糖、抑制腸壁細胞攝取葡萄糖等方式，達到降低血糖水平的作用，但其作用機制并不能有效改善患者的胰島β細胞功能。近年來，臨床實踐表明，對初診2型糖尿病患者早期應用胰島素強化治療，可以有效控制患者的血糖水平，且在治療療程結束后，部分患者后續可通過控制飲食和運動治療即可控制血糖在良好水平[9]。有研究發現強化胰島素治療后，2型糖尿病早期胰島β細胞功能障礙所致的胰島素分泌缺失和減少狀態可得到明顯恢復，逆轉胰島β細胞早時相分泌功能[10]。胰島素強化治療后，由于迅速、高效地控制血糖波動，可明顯降低因高糖毒性抑制胰島素分泌引起的機體胰島素抵抗狀態和內分泌紊亂狀態，從而降低因此引起的機體氧化應激反應[11]。臨床上以RGSH、SOD、MDA作為常用的評價氧化應激水平的指標，RGSH可通過激活多種酶的作用，以氧化型谷胱甘肽和還原性谷胱甘肽的形式，參與機體整個氧化還原過程和細胞代謝過程；SOD主要調節機體氧化和抗氧化平衡機制，催化超氧陰離子自由基歧化生成氧氣和過氧化氫，可以反映機體抗氧化應激的能力；MDA則是自由基作用在脂代謝過程中過氧化反應后的最終產物，對機體活性氧濃度和脂質過氧化程度有高度的敏感性[12-13]。

臨床常規使用胰島素強化治療療程為7～15 d，國外研究發現，部分初診2型糖尿病患者經短程胰島素強化治療后，后續單純依靠飲食控制和運動治療，不使用任何降糖類藥物輔助治療的條件下，并不能獲得較長時間的維穩血糖在達標水平的效果[14]；但也有國內研究表示，對初診2型糖尿病患者采取短程胰島素強化治療療程結束后，部分患者1年后仍能達到良好的血糖控制，但對于停止治療后炎性反應指標、氧化應激反應等方面是否有所影響，研究報道中尚未有結論[15]。本研究統計結果提示長程胰島素強化治療的優勢主要在于對血糖控制水平更為理想，對第一時相胰島素分泌的改善程度更高，因為高血糖狀態早已持續存在，通過適當延長療程，可以維持患者血糖達標較長時間，讓胰島β細胞得到充分休息，有利于胰島β細胞分泌功能得以最大的恢復，此優勢也是決定停止治療后確保血糖能長時間維持在理想狀態的重要環節；也因為延長了患者早期血糖穩定水平的時間，對抑制和緩解患者機體由于高糖毒性引起的氧化應激狀態有積極的意義，同時在停止治療療程后病情能獲得較長時間的臨床緩解。

綜上所述，強化胰島素治療可顯著改善初診2型糖尿病患者的胰島β細胞功能，降低機體氧化應激反應，適當延長胰島素強化治療療程可增強胰島β細胞早時相分泌功能，提高患者的長期緩解率。