Lynch綜合征1例并家系分析

耿海濤 曹瑞娟 孫霖 萬金良 李綿利

[摘要]回顧1例濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的Lynch綜合征患者診斷過程并對其家系進行分析。Lynch綜合征是一種由錯配修復基因突變導致的常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，其導致罹患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等風險顯著升高。本例患者同時罹患子宮內(nèi)膜癌與結(jié)腸癌，且病理免疫組化提示錯配修復蛋白缺失，經(jīng)基因測序證實MSH2胚系突變并最終確診Lynch綜合征。同時，患者家族成員調(diào)查發(fā)現(xiàn)一級親屬有兩人患有Lynch綜合征相關腫瘤。本文旨在提高對Lynch綜合征的認識并在日常醫(yī)療工作中加強對患者整個家系的管理，以便對其家系成員進行適當干預并降低患癌風險。

[關鍵詞]Lynch綜合征;家族遺傳性腫瘤;錯配修復基因;微衛(wèi)星不穩(wěn)定

[中圖分類號]R735.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0186-04

Lynch綜合征（Lynch syndrome，LS）是一種由錯配修復基因（mismatchrepairgene，MMR）突變或EPCAM基因缺失導致的常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，占結(jié)直腸癌的3%～5%[1]。MMR基因突變同時導致子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、小腸癌、胃癌、膽管癌等惡性腫瘤患病風險顯著提高[2]。LS患者一生罹患結(jié)直腸癌概率超過70%，罹患子宮內(nèi)膜癌的概率超過50%，因此對于LS患者及時診斷并對其家系成員進行風險管理和盡早干預具有重大意義。雖然近年來對LS發(fā)病機制的研究不斷深入，診斷標準不斷更新，但臨床工作中LS高風險個體篩查、家系分析及遺傳咨詢等工作仍明顯滯后。2021年濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院（我院）收治1例先后患乙狀結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)免疫組化及基因測序最終確診LS，并對其家系進行篩選管理，對高危個體開展隨訪。通過本病例報道及對LS診斷、管理進展的重點闡述，旨在加深臨床工作中對LS全程管理的認識。

1臨床資料

1.1一般資料

患者女性，51歲，2021年10月19日因“絕經(jīng)3年，間斷陰道流血1年”就診于我院，婦科查體：子宮后位，質(zhì)軟，大小正常，形態(tài)規(guī)則，輕壓痛，左側(cè)附件區(qū)增厚，壓痛明顯，右側(cè)附件區(qū)未觸及異常。婦科超聲：子宮肌層回聲欠均勻，宮腔內(nèi)探及低回聲，刮宮病理示：子宮內(nèi)膜樣癌，隨后于2021年10月22日行全子宮+附件切除活檢術，術后就診于我科接受后續(xù)隨訪及遺傳咨詢。患者34歲因“乙狀結(jié)腸癌”行結(jié)腸癌手術治療，術后未行輔助抗腫瘤治療，49歲時因“腹痛”行胃鏡確診多發(fā)胃竇潰瘍、十二指腸球炎、慢性萎縮性胃炎。

1.2術后病理及免疫組化染色結(jié)果

子宮內(nèi)膜樣癌，中分化，侵犯淺肌層，宮頸管、宮頸口未受累，慢性子宮頸炎，雙側(cè)卵巢及輸卵管受累，MSH2（-），MSH6（-），MLH1（+），PMS2（+），HER-2（-），P53（+），ER（+），PR（+），Ki-67約60%。見圖1。

1.3先證者基因檢測

對該患者進行LS相關MSH、MSH6、MLH1、PMS2、EPCAM等基因測序，結(jié)果顯示，MSH2攜帶突變基因（c.1682_1686dup，突變頻率4.05%;c.1984C>T，突變頻率35.58%），均考慮有害性變異。

1.4家系分析

患者父親因胃癌并胃穿孔于40年前死亡，其中1名兄長29歲因患結(jié)腸癌病故，尚有1兄、1弟體健。同時，對患者家系中其他成員健康狀況進行篩查，繪制家系譜。見圖2。

2討論

2.1LS定義

家族遺傳性腫瘤占全部惡性腫瘤的5%～10%，但多為常染色體顯性遺傳，故突變基因往往在家系中世代遺傳，嚴重危害家族成員身體健康[3]。其中LS又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是目前最常見的家族遺傳性結(jié)直腸癌綜合征。文獻報道2%～4%的結(jié)直腸癌與LS相關，而50歲之前子宮內(nèi)膜癌中高達10%與LS相關[4-5]。過去LS篩查及診斷主要依據(jù)臨床家系表型，由于國內(nèi)缺乏系統(tǒng)的家族遺傳性腫瘤登記篩查工作，公眾及部分專業(yè)人員認識不足，造成國內(nèi)LS等遺傳性腫瘤臨床報道及篩查低于國外。近年來利用分子生物學手段對LS相關致病基因MMR家族成員及EPCAM基因檢測越來越普遍，LS診斷率不斷提高，對檢測報告解讀、遺傳咨詢及預防篩查工作隨之增多。

2.2LS臨床病理特點

LS相關腫瘤表現(xiàn)、治療策略、治療及預后與散發(fā)性腫瘤存在顯著差異[1，4，6]，主要表現(xiàn)臨床病理特點為：1發(fā)病年齡較早，中位發(fā)病年齡小于50歲，顯著小于散發(fā)性腫瘤患者;2腸道腫瘤多位于近端結(jié)腸，子宮內(nèi)膜癌多位于子宮體下方;3結(jié)直腸重復多原發(fā)癌增多;4子宮內(nèi)膜癌、胃癌及胰腺癌等第2種惡性腫瘤發(fā)病率高;5腫瘤多呈膨脹性生長，病理類型多為黏液腺癌或低分化腺癌;6預后多好發(fā)于散發(fā)性腫瘤。臨床工作中建議對存在以上臨床病例特點的患者應詳細收集個人既往史、家族史并進行LS篩檢。

2.3LS診斷標準

目前存在1991年Amsterdam標準I、1999年修訂Amsterdam標準II、2003年中國人HNPCC診斷標準及2004年Bethesda標準[1]。其中國際廣泛采用的Amsterdam標準II規(guī)定家系中≥3例確診的結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌、小腸癌等LS相關腫瘤患者作為基本條件，并同時滿足以下附加條件：1其中1例為其他患者一級親屬;2至少連續(xù)累及2代人;31例及以上患者發(fā)病年齡<50歲;4排除家族性腺瘤性息肉病[1]。但20世紀90年代以前，受到醫(yī)療資源及經(jīng)濟條件限制，農(nóng)村地區(qū)惡性腫瘤活檢及手術率低。同時經(jīng)過30余年的發(fā)展，國內(nèi)家庭規(guī)模小型化趨勢愈加明顯，Amsterdam標準II等國際標準不可避免地造成漏診，不完全符合中國國情。一項基于15045例惡性腫瘤患者的臨床研究顯示，LS分子病理確診患者僅55%左右符合上述臨床家系標準[7]。2003年國家遺傳性大腸癌協(xié)作組推出中國人HNPCC診斷標準，該標準規(guī)定家系中≥2例病理明確的結(jié)直腸癌，作為基本條件，滿足一條附加條件均需進行基因篩查明確診斷[1]。作為高度遺傳性疾病，上述LS臨床診斷主要依據(jù)家族史，容易受到流行病學不充分，家族史采集不全等影響造成漏診。

目前廣泛證實MMR家族中MSH2、MSH6、MLH1、PMS2基因突變與LS關系密切相關，同時EPCAM基因缺失可導致的MSH2啟動子甲基化從而引起MSH2基因表達沉默，進而導致Lynch綜合征[1，8]。其中MLH1突變約占49%，MSH2突變約占38%，MSH6突變約占9%，而僅2%為PMS2突變[4]。上述基因突變導致MMR蛋白表達缺失，無法有效矯正DNA復制過程中產(chǎn)生的錯誤，隨著錯誤逐漸累積，最終導致癌變[9]。微衛(wèi)星（microsatellite，MS）是由數(shù)個核苷酸序列組成的簡單重復序列，在DNA復制過程中不穩(wěn)定，錯配修復功能缺陷易造成MS長度變化稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI），研究發(fā)現(xiàn)MSI在錯配修復功能缺失（deficient mismatch repair，dMMR）結(jié)直腸癌患者中的特異度達90%[10]。目前推薦MMR蛋白免疫組化檢測或MSI狀態(tài)的（polymerase chain reaction，PCR）或二代測序（next-generation sequencing technology，NGS）檢測作為LS的分子診斷標準。其中腫瘤標本中免疫組化提示任何一項MMR蛋白缺失即可為dMMR，若存在MLH1表達缺失，尚需進一步完善BRAF基因檢測及MLH1啟動子甲基化狀態(tài)檢測[8]。而NGS法檢測MMR基因突變及MSI的特異度及靈敏度均高于PCR法，近年來應用越來越廣泛[11]。

2.4LS相關家系的隨訪和管理

LS相關家系攜帶MMR基因突變成員罹患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌等風險顯著高于散發(fā)患者，因此高危成員個體化檢測及風險管理具有重大意義。目前國內(nèi)外相關指南不斷完善，但對高危成員篩查初始年齡、篩查間隔等存在差異。國內(nèi)多參考《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》[1]和《遺傳性婦科腫瘤高風險人群管理專家共識（2020）》[4]。針對LS相關結(jié)直腸癌篩查，建議20～25歲開始每1～2年接受結(jié)腸鏡檢查，如家系中結(jié)直腸癌發(fā)病年齡<25歲，則建議初始篩查年齡適當提前2～5年[12]。近年來有文獻顯示阿司匹林等非甾體類抗炎藥物可能降低LS相關腸癌發(fā)病率[13]。一項納入861例LS患者的隨訪顯示，持續(xù)口服阿司匹林2年可在10年后顯著降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，短期口服阿司匹林未顯示出預防作用[14]。部分文獻建議年輕LS患者嘗試口服阿司匹林至少2年，而鑒于阿司匹林引起出血等副反應，對高齡患者未作推薦[13]。針對LS相關子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌篩查建議從30～35歲開始接受子宮附件超聲、血清CA125檢測、子宮內(nèi)膜活檢等篩查，已生育成員可考慮預防性子宮及雙附件切除等降風險手術[4]。甲羥孕酮或口服避孕藥物可促進子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢档?0%的散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患病風險。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)口服避孕藥物1年以上的LS患者的子宮內(nèi)膜癌風險顯著低于應用不足1年者，但缺乏高級別前瞻性研究證實[15]。

作為常染色體顯性遺傳疾病，LS家系中MMR突變基因成員有50%的概率將突變基因傳遞給下一代，因此遺傳咨詢是非常重要環(huán)節(jié)。遺傳咨詢工作需要醫(yī)務工作者有扎實的遺傳學知識、豐富的臨床醫(yī)學經(jīng)驗及較高的醫(yī)學人文素養(yǎng)并根據(jù)咨詢對象文化背景、宗教信仰、患病風險等作出合理建議。目前國內(nèi)僅少數(shù)腫瘤醫(yī)院成立遺傳性腫瘤咨詢與篩查門診探索開展相應遺傳性腫瘤篩查咨詢工作。

本文中報道的患者先后發(fā)生乙狀結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌及多發(fā)性胃潰瘍，且一級親屬中2人患有LS相關腫瘤，符合Amsterdam標準II及中國人Lynch綜合征家系標準。同時，該患者子宮內(nèi)膜癌免疫組化顯示MSH2、MSH6表達缺失，提示相應基因突變。而二代測序結(jié)果證實MSH2胚系突變，符合LS分子診斷標準。值得注意的是，該家系中第四代成員均為未生育女性成員。LS女性患者除罹患結(jié)直腸癌風險外，患子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌風險分別高達42%～60%和9%～10%。該家系后續(xù)高危個體識別、精準防護及生育決策指導值得高度重視。

[參考文獻]

[1]袁瑛，熊斌，徐燁，等.遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識[J].中華腫瘤雜志，2018，40（1）：64-77.

[2]司婧文，王莉，巴曉軍，等.Lynch綜合征臨床病理篩查2例及文獻回顧[J].北京大學學報（醫(yī)學版），2015，47（5）：858-864.

[3]鐘晨菡，李曉芬，徐棟，等.Lynch綜合征的診治進展和家系管理[J].中國腫瘤臨床，2016，43（20）：883-886.

[4]王玉東，王穎梅，王建東，等.遺傳性婦科腫瘤高風險人群管理專家共識（2020）[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2020，36（9）：825-834.

[5] Li X，Liu G，Wu W.Recent advances in Lynch syndrome[J].Exp Hematol Oncol，2021，10（1）：37.

[6] Maratt JK，Stoffel E.Identification of Lynch Syndrome[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am，2022，32（1）：45-58.

[7] Pinol V，Castells A，Andreu M，et al.Accuracy of revised Bethesda guidelines， microsatellite instability， and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer[J].JAMA， 2005，293（16）：1986-1994.

[8] Kim JC，Bodmer WF.Genotypic and Phenotypic Characteristics of Hereditary Colorectal Cancer[J].Ann Coloproctol，2021，37（6）：368-381.

[9] Lepore SM，Disciglio V，Di Carlo G，et al.From Genetics to Histomolecular Characterization： An Insight into Colorectal Carcinogenesis in Lynch Syndrome[J].Int J Mol Sci，2021，22（13）：6767.

[10] Latham A，Srinivasan P，Kemel Y，et al.Microsatellite Instability Is Associated With the Presence of Lynch Syndrome Pan-Cancer[J].J Clin Oncol，2019，37（4）：286-295.

[11]王曉樂，何淼龍，寧方玲，等.林奇綜合征的基因?qū)W、診斷及治療相關進展[J].中國醫(yī)藥科學，2021，11（7）：56-59.

[12] Drogan C，Kupfer SS.Colorectal Cancer Screening Recommendations and Outcomes in Lynch Syndrome[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am，2022，32（1）： 59-74.

[13] Macaron C，Mankaney GN，Haider M，et al. Chemoprevention Considerations in Patients with Hereditary Colorectal Cancer Syndromes[J].Gastrointest Endosc Clin N Am，2022，32（1）：131-146.

[14] Burn J，Bishop DT，Mecklin JP，et al.Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome[J].N Engl J Med，2008，359（24）： 2567-2578.

[15] Dashti SG，Chau R，Ouakrim DA，et al.Female Hormonal Factors and the Risk of Endometrial Cancer in Lynch Syndrome[J].JAMA，2015，314（1）：61-71.

（收稿日期：2022-01-10）