王丹

[摘要]1例80歲老年男性患者因反復咳喘7年，再發加重2天入院，臨床治療過程中出現譫妄。臨床藥師通過查閱大量文獻，從給藥時間、給藥劑量、藥物相互作用、停藥后患者癥狀和體征變化等方面，逐層分析各藥物導致神經系統損害的可能性。發現該患者出現譫妄，關聯性評價為“肯定”的藥物是莫西沙星和頭孢吡肟;關聯性評價為“可能”的藥物是多索茶堿、氨溴索、復方甲氧那明膠囊。因此在臨床實踐中，臨床藥師可以通過對藥物治療事件的分析與監護，發揮指導安全合理用藥的作用。

[關鍵詞]莫西沙星;頭孢吡肟;譫妄;臨床藥師

[中圖分類號]R969

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0190-04

近年來，關于藥物導致老年患者出現譫妄的報道越來越多。譫妄是一種有可逆性的急性精神狀態紊亂綜合征，病情呈波動性變化，可能是由于患者的預后不良導致[1]。已有研究發現，年齡、睡眠不足、感染、內分泌紊亂和侵入性手術操作等因素均可誘發譫妄[2]。此外，藥物濫用史、多種藥物聯合使用是譫妄的危險因素[3-4]。本研究以臨床藥師在對患者進行治療過程中遇到的一例出現神經系統損害老年患者為研究對象，觀察患者的臨床診療結果后，排除器質性病變及其他相關因素，利用藥劑學、藥物治療學等知識，最后從眾多藥物中明確不良反應的原因，及時停止用藥，保障了患者的用藥安全。本研究有助于不良反應的早期識別和判斷、致病藥物分析以及治療措施的選擇，現報道如下。

1病例資料

患者男，80歲，身高：170cm，體重：50kg，體表面積：1.597m2。因“反復咳喘7年，再發加重2天”，于2011年1月3日收入武漢市普愛醫院呼吸內科，診斷為慢性阻塞性肺病并肺部感染、慢性肺源性心臟病、心律失常、心功能不全。入院后給予注射用鹽酸頭孢吡肟、多索茶堿葡萄糖注射液、鹽酸氨溴索注射液、復方甲氧那明膠囊、標準桃金娘油腸溶膠囊、莫西沙星片、注射用泮托拉唑鈉治療。具體病情變化和治療過程如下。

1.1入院第1天情況

患者有明顯喘息及咳嗽，無心慌胸悶。輔助檢查：血常規：WBC5.8×109/L，N85.2%;肝腎功能：尿素氮5.2mmol/L，肌酐79μmol/L;谷丙轉氨酶10U/L，谷草轉氨酶37U/L;電解質：鉀4.1mmol/L，鈉129mmol/L，氯94mmol/L，鈣2.33mmol/L。

1.2入院第4～6天情況

患者無明顯誘因出現煩躁不安，自行坐起并拉除電極片。血氣示二氧化碳分壓及總量偏低，考慮過度通氣。查心肌酶譜正常、鉀3.4mmol/L;床邊胸片感染灶較前加重。給予口服補鉀治療，暫停用注射用氫化可的松琥珀酸鈉及莫西沙星片。入院第5天，患者仍較煩躁，無故與家人吵鬧，拒絕配合針劑及口服藥物等治療。入院第6天，患者喘憋明顯，呼吸困難。停用頭孢吡肟，加用注射用哌拉西林舒巴坦鈉靜滴。

1.3入院第13天情況

患者精神差，可基本正確對答，但言語較多，仍有明顯喘息，半臥位。復查血常規：WBC8.04×109/L，N88.7%;停用哌拉西林舒巴坦，加用莫西沙星抗感染。

1.4入院第15天情況

患者喘氣及呼吸困難仍較明顯。復查血常規：WBC10.45×109/L，N93.3%;腎功能及電解質：鉀5mmol/L，尿素氮23.4mmol/L，肌酐356μmol/L;患者目前腎功能惡化，調整治療，加用注射用頭孢吡肟抗感染。

1.5入院第16天情況

患者再次出現煩躁不安，晚上呈嗜睡狀，復查電解質基本正常，停用莫西沙星。入院第17天，患者仍煩躁不安，喘憋好轉，咳出黃綠色黏痰，無發熱，復查腎功能：尿素氮22.7mmol/L，肌酐260μmol/L，較前有所好轉;復查血常規：WBC9.7×109/L，N98.8%，再次停用注射用頭孢吡肟。

1.6入院第23、24天情況

患者精神情況較前好轉，可基本正確對答，喘憋緩解，可咳出少量白痰。復查血常規：WBC5.2×109/L，N83.9%，較前明顯下降;電解質：鉀3.2mmol/L，偏低，予以補鉀。入院第24天，患者神志清，基本正確對答，咳喘緩解，病情穩定，要求出院，予以辦理。

2分析

本研究中患者為高齡男性，入院時保持清醒的意識狀態，但在住院第4天表現出心情煩躁且伴有胡言亂語等現象，老年AECOPD，存在呼吸衰竭、肺心病，此類患者可伴有精神癥狀。但復查血氣分析：pH7.45，二氧化碳分壓（PCO2）31mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧分壓（PO2）176mmHg，實際碳酸氫根濃度[CHCO3（aP）]21.2mmol/L，實際堿剩余[CBase（B）]-1.5mmol/L，氧飽和度（SO2）99.7%，血氣分析結果顯示二氧化碳分壓及總量偏低，經初步診斷可排除肺性腦病及器質性的病變，初步考慮是藥物引起的不良反應，但尚不明確引發不良反應的具體藥物。臨床藥師對各藥物導致神經系統異常的可能性分析如下。

2.1多索茶堿、氨溴索、復方甲氧那明膠囊

作為甲基黃嘌呤衍生物，多索茶堿在臨床應用中會出現較多副作用，據報道[5]，服用多索茶堿后可能會出現譫妄、胡言亂語、精神亢奮、夜不能眠等精神癥狀。多索茶堿可以在肝臟中轉化，中間代謝產物包括茶堿和7-茶堿乙酸2-羥基乙酯[6]，但由于個體對于茶堿類藥物的吸收存在較大差異，治療窗較窄，患者出現不良反應依賴于血藥濃度的變化。多索茶堿適宜的血藥濃度為10μg/ml，若超過20μg/ml，患者可能出現興奮、失眠、惡心甚至上腹部疼痛等不適癥狀。熊建華等[7]研究表明，在大鼠體內，氨溴索不影響多索茶堿的代謝，但有延緩茶堿代謝的趨勢。所以，氨溴索可能會導致茶堿的血藥濃度增加，使茶堿濃度升高。復方甲氧那明膠囊每粒含那可丁7mg、鹽酸甲氧那明12.5mg、氨茶堿25mg、氯苯那敏2mg。有文獻報道復方甲氧那明膠囊口服可致譫妄[8]，由于老年患者代謝速度降低，導致血清中茶堿的血藥濃度不能有效降低，易發生中毒。

該患者發生中樞神經系統不良反應前使用了多索茶堿、氨溴索、復方甲氧那明膠囊，根據藥品不良反應的關聯性評價，多索茶堿、氨溴索、復方甲氧那明膠囊可以判斷為“可能”。由于患者出現不良反應時間與用藥時間有關，且文獻中已有相關報道，但目前已知有多種藥物可引起藥物不良反應，同時患者原患疾病病情進展也可導致出現類似不良反應的癥狀。

2.2莫西沙星

患者在治療期間同時以口服或靜滴方式給予了莫西沙星。莫西沙星是一種脂溶性藥物，為第4代新型8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物。γ-氨基丁酸（GABA）主要存在于大腦皮層，屬于中樞抑制性遞質，可以調節中樞神經的興奮程度，莫西沙星可透過血-腦脊液屏障，通過阻斷GABA與受體相結合，在腦組織內發揮藥物作用，使患者出現精神癥狀[9-11]。研究表明，與其他年齡段患者相比，老年人藥品不良反應（ADR）發生率明顯升高，這主要是由于老年患者多伴有基礎疾病，身體功能出現異常，如腎小球濾過率低、腎小管的排泄和重吸收功能減慢，都可能導致對藥物的排泄減慢，從而增加藥品不良反應，此外老年患者容易出現脂肪堆積，而莫西沙星屬于脂溶性藥物，這就導致其更易在體內蓄積，導致血藥濃度升高，從而產生中樞毒性作用。

還有研究發現，多索茶堿以及莫西沙星在肝臟中代謝的位置相同，其場所均為肝微粒體，然而兩者代謝中涉及的酶系卻有所區別，所以對于多索茶堿而言，莫西沙星并不會對其代謝過程產生明顯影響[12]。兩藥合用在藥物代謝動力學上尚無證據表明其存在作用關系，但莫西沙星可抑制茶堿代謝。茶堿類藥物在機體中代謝利用的酶系主要是細胞色素P450同工酶，而研究發現，莫西沙星對細胞色素P450活性具有明顯的抑制作用，因此多索茶堿在代謝過程中會出現代謝障礙，在藥物代謝動力學上表現為半衰期延長、清除率下降，從而使藥物體內血藥濃度增高，使神經毒性作用的發生率明顯增高。

本研究患者服用莫西沙星片4d后第一次出現中樞神經系統損傷表現，停藥后替換為莫西沙星注射液繼續治療2d，患者又出現煩躁不安。根據藥品不良反應的關聯性評價，莫西沙星可以判斷為“肯定”：患者用藥時間與不良反應發生時間存在明顯的聯系;停藥后不良反應消失，或癥狀迅速減輕，情緒出現明顯好轉;而再次以其他劑型使用后，不良反應也再次出現;亦有報道稱莫西沙星可引起中樞神經系統損傷，且排除原患疾病等其他混雜因素影響。

2.3泮托拉唑

泮托拉唑的藥品說明書指出，泮托拉唑經CYP450雙系統代謝，其與其他藥物相互作用少有報道，且明確指出其可與氨茶堿、莫西沙星聯合使用。

根據藥品不良反應的關聯性評價，泮托拉唑可以判斷為與不良反應無關，ADR/ADE與用藥時間關聯不密切，不良反應表現與該藥已知的ADR/ADE不吻合，原患疾病發展同樣可能有類似的臨床表現。

2.4注射用頭孢吡肟

患者在治療期間曾用過注射用頭孢吡肟，2012年6月，美國FDA刊發的一份關于藥物安全性的警告中指出，醫師治療腎功能不全的感染患者時，必須調整頭孢吡肟的使用劑量，頭孢吡肟持續超劑量使用可能會引起特定類型癲癇發作，主要為非驚厥性癲癇[13]。韋鳳等[14]在65例頭孢吡肟致中樞神經系統損害者的研究中發現，中樞神經系統損害在71～80歲年齡組高發，發生不良反應者占68.75%，且比例隨年齡增長而增高。臨床表現主要為意識混亂、昏迷、反應遲鈍、神情淡漠等意識障礙和煩躁不安、言語錯亂、抽搐、癲癇樣發作等神經興奮性增高。Fugate等[15]對100例入住ICU且使用頭孢吡肟的病人進行分析，頭孢吡肟引起的腦病的平均發生時間為3（1，7）d，給藥平均日劑量為2.5（2.0，3.5）g，平均療程為6（4，10）d，平均累計劑量為15.0（8.0，35.0）g。

本研究患者年齡80歲，對于老年患者來說，腎小球濾過功能呈現退行性下降的變化趨勢。患者在入院時以注射方式使用頭孢吡肟，使用劑量為6g/d，共使用4d，累計24g，中樞神經系統損傷表現與上述文獻報道中的相符。患者在入院收治后第15天再次給予頭孢吡肟時，血肌酐和肌酐清除率分別為356μmol/L和10.346ml/min，推薦的維持給藥方案是0.25g/d，但該患者用量為2g/d，大大超出了患者的承受劑量，使用第2天又出現了中樞神經系統損傷表現。

其用藥時間與不良反應發生時間順序相符，不良反應在停藥后減輕直至消失，隨著藥物的再次使用不良反應再次出現，經會診已排除原患疾病等其他混雜因素的影響，根據藥品不良反應的關聯性評價，頭孢吡肟可以判斷為“肯定”。

2.5結論

根據上述分析，該患者出現譫妄，關聯性評價為“肯定”的藥物是莫西沙星和頭孢吡肟;關聯性評價為“可能”的藥物是多索茶堿、氨溴索、復方甲氧那明膠囊。

3討論

頭孢吡肟和莫西沙星可能與神經系統不良反應的發生有關，為了降低其發生率，臨床藥師對已發表的文獻予以總結，并給出如下建議[16]：1臨床用藥時，醫師應嚴格掌握頭孢吡肟的適應證。2用藥前評估。藥物治療前應先對患者進行詳細問診，仔細記錄患者的用藥史以及藥物過敏史，尤其對于過敏體質患者的藥物使用要持謹慎態度。對于存在神經系統病史的患者應密切監測，防止其出現神經毒性反應。3嚴格控制用藥劑量。腎功能不全及老年患者應減量或避免使用;如果必須使用，應嚴格按照內生肌酐清除率（Ccr）調整頭孢吡肟的給藥方案。如Ccr>60ml/min，可正常用藥;若Ccr為30～60ml/min，則每24小時給予0.5～2.0g;若Ccr為11～29ml/min，則每24小時給予0.5～1.0g;若Ccr<11ml/min，則每24小時給予0.25～0.50g。4謹慎聯合用藥。頭孢吡肟可通過腎小球經腎臟排泄，在用藥過程中若與具有腎毒性的藥物使用，則會導致其藥物清除能力下降，引起血藥濃度升高，進而造成不良反應的發生。5加強用藥期間的監測。在用藥過程中，一旦發現患者有不明原因精神癥狀，應考慮抗生素腦病的可能性，并盡快進行進一步腦電圖等相關檢查，以排除其他誘發腦病的因素。若判斷為抗生素性腦病，應密切觀察患者的臨床指征，積極治療，對于病情嚴重的患者盡快進行血液透析，加快降低血清中的血藥濃度。

結合本研究患者，臨床藥師還應加強監測茶堿類藥物的不良反應，特別是對心、肝、腎功能衰竭的老年患者，需監測茶堿類藥物的血藥濃度，同時注意是否有中毒癥狀，若患者出現藥物不良反應則立即停藥，并進行有針對性的治療，確保用藥的安全性和有效性。

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（收稿日期：2021-08-10）