誤診為原發性甲狀腺功能亢進合并肺部感染、重度貧血的抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎1例

金更學 胡雪劍 徐翔宇 陳慧

[摘要]丙基硫氧嘧啶（PTU）誘發的抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（AAV）是以一組自身免疫介導的炎癥性疾病，以系統性小血管炎為主要特點，病理學方面可分為顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性血管炎和嗜酸性肉芽腫性血管炎。該疾病臨床表現多樣，為多系統受累，最常受累的器官是肺和腎，涉及內分泌代謝科、風濕免疫科、呼吸科、泌尿科等多種學科，治療上以糖皮質激素和免疫抑制劑為主。但目前該疾病尚未被廣泛認知，往往延誤診斷，影響治療和預后?，F報道1例蘭州大學第二醫院內分泌代謝科收治的PTU誘發的AAV，通過分析討論本病例的診治特點并文獻復習，為PTU誘發的AAV的早期診斷和治療提供思路，以期對臨床工作有所幫助。

[關鍵詞]丙基硫氧嘧啶;甲狀腺功能亢進;血管炎;抗中性粒細胞胞漿抗體

[中圖分類號]R581.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0197-04

抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV）是一組以血清中能夠檢測到抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）為最突出特點的系統性小血管炎，主要累及全身小血管[1]。以小血管全層炎癥、壞死、伴或不伴肉芽腫形成為病理特點。常見的癥狀可表現為發熱、關節痛、肌痛、乏力、體重下降等，當累及肺臟、腎臟、胃腸道、神經系統、五官時會出現相應的臨床表現，最常受累的器官是肺和腎。丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）誘發的AAV主要有原發性甲狀腺功能亢進病史和PTU藥物服用史。但目前臨床上對PTU誘發的AAV認識不足，往往延誤診斷，影響治療和預后。現報道1例蘭州大學第二醫院（我院）內分泌代謝科收治的PTU誘發的AAV，通過分析討論本病例的診治特點并文獻復習，系統總結該疾病的診療思路，以期對臨床工作提供參考。

1病例資料

女，23歲，因“發現頸前增粗7年余，頭暈、心慌5天”于2020年11月16日就診于我院內分泌代謝科?；颊哂谌朐呵?年明確診斷為原發性甲狀腺功能亢進癥，予以甲巰咪唑（賽治，Merck KGaA，J20171078）抗甲狀腺治療約6個月，因效果不佳，調整為PTU（德國瑞姆斯，H20150035），根據甲狀腺功能及時調整藥物劑量，規律服藥至今，現治療方案為“PTU100mg po bid、普萘洛爾10mg po tid、鯊肝醇1片po bid”。期間監測血常規示輕度貧血（具體數值不詳）3～4年，未特殊處理。于入院前5天患者無明顯誘因出現頭暈、心慌，伴一過性黑蒙，伴發熱、咳嗽、咳痰，痰白色，偶帶血絲，體溫最高38.4°C，無頭痛，無胸悶、氣短，無咯血、便血，就診于敦煌市醫院住院后查血常規示血紅蛋白最低48g/L，胸部CT示雙肺炎癥，予以靜脈抗炎、輸注除白懸浮紅細胞4U治療，效果不佳，遂轉入蘭州大學第二醫院?；颊呒韧鶡o特殊病史。

1.1入院查體

生命體征平穩，神清，精神可，口唇、瞼結膜、甲床蒼白，皮膚、黏膜未見皮疹、瘀斑、淤點。雙眼無凸出，Stellwag征陰性、vonGraefe征陰性、Joffroy征陰性、Mobius征陰性。雙側甲狀腺II度腫大。雙肺可聞及散在濕性啰音。心率80次/min，律齊，各聽診區未及病理性雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛。腎區叩擊痛陰性。雙下肢無水腫。

1.2輔助檢查

血常規：WBC1.91×109/L，NE0.98×109/L，Hb77g/L，PLT252×109/L。尿常規：蛋白（1+）、尿隱血（3+）、白細胞（可疑），鏡下紅細胞187/μl，白細胞28/μl。生化：血鉀3.47mmol/l，ESR50mm/h。余未見明顯異常。

免疫球蛋白：IgM（3.17g/l）、輕鏈κ均高于正常，補體C3、C4、IgG正常。自身抗體：ANA（陽性，核顆粒型1∶100），ANCA：PR3-ANCA（陽性，103RU/ml），MPO-ANCA（陽性，>200RU/ml），RF分型+CCP、ACA+ANuA核小體陰性。

甲狀腺功能：T3（3.08nmol/L）、T4（167.20nmol/L）、FT3（11.86pmol/L）、FT4（29.6pmol/L）、TPO-Ab（551.40U/ml）、ATG-Ab（>500.00U/ml）、TRAB（2.47IU/L）均升高，TSH（0.004μIU/ml）降低。甲狀腺彩超示：甲狀腺右側葉多發低回聲病灶TI-RADS3級，大小約0.6cm×0.3cm，甲狀腺內見豐富的血流信號，呈火海征。婦科超聲、泌尿系超聲、心臟彩超未見明顯異常。骨穿未見明顯異常。胸部CT示雙肺彌漫性滲出，雙肺上葉結節影，炎性病變多考慮，建議抗炎后復查（圖1）。甲狀腺ECT示考慮甲狀腺功能亢進伴峽部冷結節。

1.3診斷

PTU誘發的AAV;原發性甲狀腺功能亢進。

1.4治療

2020年11月23日立即停用PTU，給予甲潑尼龍80mgivgttqd、環磷酰胺0.6g+250ml生理鹽水ivgttst、螺內酯20mgpobid，第二天患者一般情況較前明顯好轉。期后長期醫囑為：甲潑尼龍80mgivgttqd、螺內酯20mgpobid。11月26日復查胸部CT示雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出，較前（2020年11月18日）有所吸收，建議復查（圖2）。

2020年11月30后未再出現咳嗽、咳痰，病情好轉出院，出院治療方案為：醋酸潑尼松片50mgpoqd（2周后減為40mg），注射用環磷酰胺0.6g+生理鹽水250mlivgtt每月1次，螺內酯20mgpobid。

2021年1月6日我院門診復診，免疫球蛋白、C3、C4未見明顯異常。胸部CT示雙肺散在絮狀滲出，較前滲出吸收明顯，建議復查（圖3）。甲狀腺功能低于正常（考慮與免疫抑制相關）。血常規：Hb84g/L。尿常規：蛋白（2+），隱血（3+），鏡下紅細胞5～10個（較前明顯好轉）。調整治療方案為：潑尼松片40mgpoqd，注射用環磷酰胺0.4g+生理鹽水250mlivgtt每月1次、螺內酯20mgpobid。

2021年4月7日患者于我院復查胸部CT未見明顯異常（圖4），甲狀腺功能低于正常，尿隱血及蛋白陰性。口服優甲樂（25μg，1次/d）替代治療，強的松逐漸減量。

2討論

AAV起病隱匿、臨床特征不典型、累及多系統、進展迅速、病情兇險、病死率高?；颊咦畛＠奂胺闻K、腎臟等重要器官。1993年，Dolman等[2]首次從應用PTU治療甲狀腺功能亢進后發生小血管炎患者的血清中檢測出ANCA。自此，國內外不斷有PTU誘發AAV的報道，引起密切關注。目前，國內缺乏中國人群AAV確切的患病率數據。Chen等[3]研究中指出年齡≥65歲接受了腎活檢的老年患者，發現36.5%患者是繼發性腎小球疾病，其中ANCA相關性腎小球腎炎（44.0%）是主要原因，在急性腎損傷的患者（19.5%）中，主要病因是AAV（48.1%）。

本例患者起病表現為頭暈、黑矇、心慌、咳嗽、咳痰、發熱，痰中帶血絲，故被誤診為甲狀腺功能亢進合并肺部感染、重度貧血，敦煌市醫院住院，予以靜脈抗炎、輸注紅細胞治療，患者癥狀仍未好轉，血紅蛋白無改善，考慮與甲狀腺功能亢進未控制相關，遂建議上級醫院轉院治療。于我院住院后詳細詢問病史，除痰中帶血絲外，未發現明顯出血灶，為排除自身免疫性疾病，完善自身抗體示：ANCA、ANA陽性，同時發現患者呼吸系統、泌尿系統均存在問題，患者基礎疾病甲狀腺功能亢進，服用PTU，請風濕科會診，考慮PTU誘發的AAV。遂立馬停用PTU，予以甲潑尼龍聯合環磷酰胺靜脈輸注治療，患者整體病情迅速明顯好轉。

目前，AAV發病機制仍未完全闡明，發病因素主要包括遺傳因素[3-4]（相關基因為：CD226、CTLA4、FCGR2A、HLA-B、HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR等）、中性粒細胞外捕網與濾泡輔助T細胞間關系、補體旁路激活系統、藥物、環境等方面。病理學可將AAV分為顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。

具有診斷學意義的特異指標為ANCA。免疫熒光下可分為胞漿型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和蛋白酶3（protease3，PR3）是ANCA主要的靶抗原，用ELISA法檢測可將ANCA分為MPO-ANCA和PR3-ANCA。PR3-ANCA和MPO-ANCA分別在GPA患者和MPA患者中最常見，在亞太地區以MPO-ANCA為主的MPA占據顯著優勢，而在赤道以北以PR3-ANCA為主的GPA發生率更高。在我國，AAV主要以MPO-ANCA陽性的MPA多見[10-11]。目前，還缺乏我國人群AAV確切的患病率數據。

PTU誘發的AAV與原發性AAV也不盡相同。原發性甲狀腺功能亢進本身為一種器官特異性自身免疫性疾病，易合并其他自身免疫性疾病。而甲狀腺過氧化物酶（thyroidperoxidase，TPO）與MPO的結構類似[12]，易誘發MPO-ANCA。此外，PTU硫氫基易誘發免疫反應。多種因素導致服用PTU后誘發了多克隆自身免疫反應[13]。國內研究表明，服用PTU的甲狀腺功能亢進患者ANCA陽性率可達22.6%，服用PTU至發病的高峰期多數在6個月至5年。

董立新等總結了PTU引起的AAV的診斷標準：1有服用PTU史，停藥后癥狀和體征緩解，抗體滴度下降;2P-ANCA檢測呈陽性或滴度升高;3伴發熱、乏力及體重下降等全身性表現;4有多臟器損害表現，如腎臟、肺、關節、皮膚及血液系統等;5組織活檢可見血管炎表現;6可以發生多克隆免疫反應，產生識別多種靶抗原的ANCA，也可同時產生ANA。具備以上第1、2和/或5可確診[8]為PTU引起的AAV。

治療方面，首先立即停用PTU，根據病情使用糖皮質激素，必要時聯合使用免疫抑制劑如環磷酰胺。近年來也出現了一些新的治療方法[4]，包括[9]1針對B細胞的治療：利妥昔單抗;2針對T細胞的治療：阿巴西普;3針對補體的治療：c5a受體抑制劑avacopan;4針對細胞因子的治療：IL-6受體抑制劑Tocilizumab;5針對體液因子的治療：ANCAs，這些方法仍需進一步研究證實。甲狀腺功能亢進待病情平穩后建議根據甲功行放射碘治療或手術治療。

因此，臨床上對于甲狀腺功能亢進的患者，長期服用PTU應定期檢測ANCA，如出現多系統受累的表現或化驗異常，應警惕是否合并其他免疫系統疾病，詳細詢問病史，避免先入為主而局限于?？萍膊?，早診斷早治療。

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（收稿日期：2021-11-18）