安羅替尼聯合放療治療晚期非小細胞肺癌的效果及安全性研究

朱 躍，畢雅莉，畢雅莉，卯昌省，王艷麗，盧文芬，李 力

（中國貴航集團三0 二醫院，貴州 安順 561000）

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤。此病可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中約有85% 的肺癌為NSCLC。多數NSCLC 在確診時已進展至中晚期，錯失了最佳的治療時機，導致患者的預后不佳。在臨床上，以鉑類為基礎的化療方案是治療晚期NSCLC 的主要方法，但治療后患者的5 年生存率極低，不足5%[1]。放療是臨床上治療晚期惡性腫瘤的重要手段之一。近年來隨著放療技術的不斷完善，立體定向放療因具有定位準確、擺位精度高等優勢而廣泛應用于肺癌的治療中。研究表明，分子靶向治療藥物在改善晚期NSCLC 患者生存質量方面的作用較為突出[2]。安羅替尼是我國自主研發的小分子抗血管生成靶向藥物，目前已被國家食品藥品監督管理局批準用于治療肺癌[3]。但關于用安羅替尼聯合放療治療晚期NSCLC 的效果尚未見相關報道。基于此，本研究對52 例晚期NSCLC 患者進行對照試驗，以探究用安羅替尼聯合放療治療晚期NSCLC 的效果及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇2020 年5 月至2021 年5 月我院收治的52 例晚期NSCLC 患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南》中關于NSCLC 的診斷標準，且經細胞學檢查或病理學檢查確定TNM 分期為Ⅲb 期～Ⅳ期；預計的生存期在3 個月以上；意識清楚，自愿參與本次研究，并簽署了知情同意書。其排除標準是：存在咯血癥狀或凝血功能障礙，或有消化道出血的風險；合并有影響生存時間的第二原發腫瘤或非腫瘤性疾病；合并有慢性阻塞性肺疾病、惡性胸腔積液或心包積液；存在精神障礙或神志不清；對本研究中所用的藥物過敏或存在用藥禁忌證，或無法耐受放療。按照隨機數表法將其分為對照組（n=26）和治療組（n=26）。在對照組26 例患者中，有男14 例，女12 例；其年齡為51 ～85 歲，平均年齡為（67.08±6.59）歲；其中，病理類型為肺鱗狀細胞癌（鱗癌）、肺腺癌、肺腺鱗癌的患者分別有10例、15 例、1 例；TNM 分期為Ⅲb 期的患者有5 例，為Ⅳ期的患者有21 例。在治療組26 例患者中，有男15 例，女11 例；其年齡為54 ～82 歲，平均年齡為（66.92±6.83）歲；其中，病理類型為肺鱗癌、肺腺癌、肺腺鱗癌的患者分別有12 例、13 例、1 例；TNM 分期為Ⅲb 期的患者有4 例，為Ⅳ期的患者有22 例。兩組患者的臨床資料相比，差異無統計學意義（P ＞0.05），可進行對照研究。

1.2 方法

對對照組患者進行放療，方法是：指導患者取雙臂抱頭的仰臥位，用真空體模妥善固定其肢體，于體表定位并做好標記。牢靠固定患者、床及體模。用鈷60 陀螺放射治療機（由上海伽瑪星科技發展有限公司生產）對患者進行體外放療。放療前先對患者進行常規CT 掃描，層厚為2 ～5 mm，勾畫腫瘤靶體積、危及器官、臨床靶區、計劃靶區等。每次的放射劑量為260 ～310 cGy，1 次/d，5 次/ 周，總放射劑量為60 ～66 Gy/14f，連續治療3 周為1 個療程。用安羅替尼聯合放療（方法同上）對治療組患者進行治療。鹽酸安羅替尼膠囊（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司；批準文號：批準文號H20180004；規格12 mg/ 粒）的用法是：口服，12 mg/ 次，1 次/d，連續服用2 周后休息1 周為1 個療程。患者在用藥期間若出現安羅替尼治療相關毒性反應，應按照《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤治療相關心血管毒性防治指南2021》來進行處理。兩組患者均持續治療3 個療程。

1.3 療效判定標準與觀察指標

比較兩組患者的近期療效。用完全緩解、部分緩解、穩定、進展評估其近期療效[4]。完全緩解：治療后患者的癌灶消失，無新發癌灶，病理性淋巴結短軸小于10 mm。部分緩解：治療后患者癌灶的直徑較治療前減小＞30%。穩定：治療后患者癌灶的直徑較治療前減小≤30%，或癌灶最大直徑增加＜20%。進展：治療后患者癌灶的最大直徑較治療前增加≥20%。臨床緩解率=（完全緩解例數+ 部分緩解例數）/ 總例數×100%。治療后，采用Karnofsky 功能狀態評分標準（KPS）評估兩組患者的生存質量，并將其生存質量的改善情況分為顯著改善、改善、穩定、降低4 個等級[5]。顯著改善：治療后患者的KPS 評分較治療前升高＞20 分。改善：治療后患者的KPS 分較治療前升高10 ～20 分。穩定：治療后患者的KPS 分較治療前升高＜10 分或降低＜10 分。降低：治療后患者的KPS 分較治療前降低≥10 分。總改善率=（顯著改善例數+ 改善例數+ 穩定例數）/ 總例數×100%。比較兩組患者治療期間發生不良反應的情況。參考常見不良反應事件評價標準（CTCAE）對患者出現的不良反應進行評價，包括放射性肺炎、惡心嘔吐、乏力、發熱、骨髓抑制、高血壓等。

1.4 統計學方法

用SPSS 18.0 軟件處理本研究中的數據，計量資料用±s表示，用t 檢驗，計數資料用% 表示，用χ2檢驗，P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較

治療后， 治療組患者的臨床緩解率為42.31%，對照組患者的臨床緩解率為15.38%。治療后，治療組患者的臨床緩解率高于對照組患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者近期療效的比較

2.2 治療后兩組患者生存質量改善情況的比較

治療后，治療組患者生存質量的總改善率為65.38%，對照組患者生存質量的總改善率為34.62%。治療后，治療組患者生存質量的總改善率高于對照組患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 治療后兩組患者生存質量改善情況的比較

2.3 治療期間兩組患者不良反應發生率的比較

治療期間，兩組患者放射性肺炎、惡心嘔吐、乏力、發熱、骨髓抑制的發生率相比，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療組患者高血壓的發生率高于對照組患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。詳見表3。

表3 治療期間兩組患者不良反應發生率的比較[ 例（%）]

3 討論

立體定向放療是中晚期NSCLC 患者主要的治療手段之一。其主要是利用現代影像學技術對癌灶靶區進行精準的定位，并可將多個非共面的靜態、動態射線束在一定的空間內聚焦，對靶區產生高度適形、梯度陡峭的劑量分布，能在極少次數（10 次）內實現癌灶的高劑量照射，并能減輕周圍正常組織受到的損害[6]。但多項研究報道，單純通過放化療治療晚期NSCLC 對腫瘤的控制效果是有限的，應結合免疫治療或抗血管生成治療以提高療效[7]。靶向療法是中晚期NSCLC 患者除了放化療以外的另一種有效治療手段[8]。大量的文獻證實，血管內皮生長因子（VEGF）可誘導腫瘤新生血管的形成，VEGF 高表達與癌癥的發生發展密切相關，這為靶向藥物的研發提供了理論基礎[9]。現階段，抗血管生成藥物已成為晚期NSCLC 患者不可或缺的治療手段之一。安羅替尼是一種可口服的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其對血管內皮細胞生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等多靶點均有拮抗作用，可降低上述各個靶點的生物活性，發揮強效抗新血管生成的作用[10]。本研究的結果顯示，治療后治療組患者的臨床緩解率高于對照組患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。提示將安羅替尼與放療聯用能提高晚期NSCLC 患者的療效。究其原因主要是，安羅替尼具有抗新血管生成的作用，有利于腫瘤血管網絡的重建，改善局部血液循環，促使腫瘤血管的結構和功能向正常化發展，為后續放化療提供良好的內部條件[11]。晚期NSCLC 患者經二線、三線甚至是多線治療后，繼續治療面臨著經濟負擔重、治療效率低、不良反應多等問題，而此階段改善其生存質量、延長其生存時間則為治療的重點[12]。本研究的結果顯示，治療后治療組患者生存質量的總改善率高于對照組患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。提示與單用放療相比，用安羅替尼聯合放療對晚期NSCLC 患者進行治療能提高其生存質量。這可能與安羅替尼能夠顯著改善患者的腫瘤相關癥狀有關。本研究的結果顯示，治療期間，兩組患者放射性肺炎、惡心嘔吐、乏力、發熱、骨髓抑制的發生率相比，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療組患者高血壓的發生率高于對照組患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。本研究中治療組患者出現的高血壓均為2 ～3 級高血壓，經對癥治療其血壓控制良好，未出現因高血壓而導致的停藥事件，且停用安羅替尼2 ～3 周后其血壓可恢復正常。通過查閱患者的病歷資料，發現本研究中出現高血壓不良反應的患者其既往均有高血壓病史，因此考慮安羅替尼可升高患者的基礎血壓。故在使用安羅替尼對晚期NSCLC 合并高血壓患者進行治療時，應將原有降壓藥的使用劑量增加1倍左右，以預防患者發生2 ～3 級高血壓。

綜上所述，用安羅替尼聯合放療治療晚期NSCLC 的效果較為理想，能提高患者病情的緩解率，改善其生存質量，但治療期間需警惕其發生高血壓，密切監測其血壓的變化，以保障治療的安全性。