音樂輔助阿格列汀對2型糖尿病患者糖脂代謝的影響研究

李梅欣，鄭欣，張曉穎，杜曉霞

糖尿病已成為威脅人類健康的主要慢性疾病之一，近年來其發病率呈迅速增長的趨勢。心腦血管疾病作為糖尿病患者最主要的并發癥及死亡原因，其治療備受關注。阿格列汀作為一種較新的口服降糖藥物，其可通過抑制二肽基肽酶4（DPP-4）活性而提高體內血液循環中胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的水平，進而以葡萄糖依賴的模式刺激胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而達到降低血糖的效果［1］。國外研究顯示，阿格列汀在降低血糖的同時也具有一定的調節血脂、血壓，改善心血管結局的作用［2］。

音樂治療是建立在醫學、心理學和音樂藝術基礎之上，以恢復、維持并改善患者的精神和身體健康為目的的一種治療方法［3］。近年來，音樂治療作為一種新的康復手段，已應用到各種慢性疾病的治療中，康復效果良好［4-8］。MARTINIANO等［9］在研究中發現音樂治療可使高血壓患者的血壓下降8/6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同時可對患者的心率變異性產生一定影響。NILSSON［10］研究顯示，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）手術后的患者進行音樂治療，其動脈血氧分壓和血催產素水平均升高。目前音樂治療與2型糖尿病患者血糖相關性的報道尚少見，本研究以口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者為研究對象，聯合音樂治療，觀察患者血糖、胰島細胞功能等相關指標的變化，旨在為2型糖尿病患者的康復和治療帶來一些參考和啟示。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2021年2月在中國康復研究中心北京博愛醫院內分泌科門診就診的口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者65例。

納入標準：（1）符合1999年世界衛生組織（WHO）關于2型糖尿病的診斷標準［11］；（2）年齡18～75歲；（3）在控制飲食及規律運動的基礎上，口服1種或2種降糖藥物治療；（4）7.0%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤8.5%；（5）病程＞3個月。

排除標準：（1）聽力障礙；（2）言語障礙及溝通障礙；（3）嚴重心肺疾病；（4）嚴重肝、腎功能不全；（5）未能有效控制的甲狀腺功能異常；（6）有血紅蛋白病或慢性貧血病史；（7）使用糖皮質激素等影響血糖的藥物；（8）急性疾病或慢性疾病急性發作期；（9）妊娠或哺乳期；（10）既往有胰腺炎等慢性胰腺疾病。

剔除標準：中途自愿退出或無法完成試驗者。

本研究經中國康復研究中心北京博愛醫院醫學倫理委員會審查通過（批號：2019-57-1）。所有受試者自愿參加，簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用隨機數字表法將患者分為A組（n=35）和B組（n=30），兩組患者均保持原有飲食、運動習慣。兩組在原治療（藥物種類、劑量不變）基礎上聯用阿格列汀片（生產廠家：Take-da Pharmaceutical Company Limited，國藥準字：H20130548，商品名稱：尼欣那，規格：25 mg/片），1次/d，25 mg/次，可與食物同時服用。B組在加用阿格列汀的基礎上給予音樂輔助治療，1次/d，1 h/次；通過電話或微信隨訪督促患者進行音樂治療，隨訪1次/4周。兩組患者均連續治療12周。

音樂治療具體內容：由專業的音樂治療師根據每位患者的心理評估結果及其愛好選擇音樂曲目，主要以節奏舒緩的古典音樂或民族音樂為主，每人選4首曲目，重復、循環播放60 min。曲目如：藍色多瑙河（鋼琴曲）、草原之夜/父親的草原母親的河（云飛演唱）、春之歌（門德爾松-鋼琴曲）/秋日私語（鋼琴曲）、云在飛/鴻雁（云飛演唱）。

音樂治療具體時間：在早餐進餐同時（7：30）開始傾聽音樂曲目60 min。

1.3 資料采集和檢測方法 治療前收集患者一般資料，包括年齡、性別、病程、原始用藥情況，測量身高、體質量、血壓，并計算體質指數（BMI）、估算腎小球濾過率（eGFR）。

采用全自動生化分析儀（BS-2000M，北京邁瑞公司）檢測空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、餐后2 h血糖（2 hPG）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、游離脂肪酸（FFA）、血肌酐；采用日本TOSOH公司生產的HLC-723G8 HbA1c分析儀（離子交換高效液相色譜法）檢測HbA1c；采用化學發光免疫分析儀（I2000SR，Abbott，USA）檢測空腹胰島素（FINS）。

應用穩態模型（HOMA）計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和β細胞功能分泌指數（HOMA-β）；HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/ml）/22.5，HOMA-β=20×FINS（μU/ml）/［FPG（mmol/L）-3.5］［12］；根據血肌酐水平，按照簡化的、適合于中國人群的MDRD公式計算eGFR。

1.4 觀察指標 比較兩組患者一般資料，收集原始治療用藥情況，比較治療前及治療12周后FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、2 hPG、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β；觀察患者治療過程中不良反應發生情況，其中低血糖分為輕至中度低血糖、嚴重低血糖［1］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料首先進行Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，服從正態分布的則使用（±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗，治療前和治療12周后比較采用配對t檢驗；服從偏態分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，治療前和治療12周后比較采用配對秩和檢驗。計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料 兩組均有1例患者因服用阿格列汀后出現頭暈不適、皮疹而停藥，遂剔除，A、B組最終分別有34、29例完成試驗。兩組患者年齡、性別、病程、BMI、eGFR、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者原治療用藥情況 患者口服磺脲類26例，α-糖苷酶抑制劑類26例，雙胍類48例，噻唑烷二酮類10例，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）類2例。

A組患者使用雙胍類25例，α-糖苷酶抑制劑類15例，磺脲類14例，噻唑烷二酮類4例，SGLT-2類1例；B組患者使用雙胍類23例，α-糖苷酶抑制劑類11例，磺脲類12例，噻唑烷二酮類6例，SGLT-2類1例。

2.3 兩組患者治療前及治療12周后實驗室檢查指標比較 兩組患者治療前FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、2 hPG、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療12周后 FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B組患者治療12周后2 hPG低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

治療12周后兩組患者FPG、HbA1c、2 hPG均低于組內治療前，HOMA-β高于組內治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療12周后B組患者LDL-C、TC均低于組內治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前及治療12周后A組患者LDL-C、TC組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前及治療12周后兩組患者TG、HDL-C、UA、hs-CRP、FFA、HOMAIR組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療12周后實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of results between the two groups before and after treatment

2.4 不良反應 整個治療過程中，兩組均未發生低血糖事件。

3 討論

糖尿病患者的GLP-1水平較糖代謝正常人群明顯降低，因此提高糖尿病患者體內GLP-1的水平成為治療糖尿病的一個新靶點。GLP-1是由小腸L細胞分泌的一種多肽類物質，受到食物刺激分泌并釋放入血液，在體內數分鐘即被DPP-4水解酶降解而失活。因此，抑制水解酶活性的降糖藥物應運而生。阿格列汀作為高選擇性的DPP-4抑制劑，可使DPP-4酶失活，阻止GLP-1被降解，從而提高血循環中GLP-1濃度［13-14］。

本研究結果顯示，兩組患者使用阿格列汀12周后，FPG較治療前降低1.0 mmol/L左右，HbA1c較治療前降低0.6%左右，2 hPG較治療前降低2.0 mmol/L左右，與日本學者TOMASOVA等［15］的研究結果一致。同時，聯合音樂治療的B組患者較未聯合音樂治療的A組患者2 hPG下降更明顯，提示音樂治療有助于提高阿格列汀降低餐后血糖的作用。

近年來，音樂治療在我國發展較快，已廣泛應用在心腦血管病、呼吸系統疾病、心理性疾病的治療中，而在內分泌領域應用尚少。音樂治療的作用機制：輕松、悅耳的音樂使人體心情愉悅，這種良性刺激通過外耳、內耳、聽神經傳達到大腦中樞。大腦皮質（如額葉）、邊緣系統是調節情緒和內臟活動的高級、較高級中樞，其中下丘腦是調節情緒、自主神經和內分泌腺體功能的重要部位，其相互之間以及與垂體和自主神經系統之間以神經遞質、內分泌激素傳遞信息、互相聯系，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-內臟自主神經軸（交感、副交感神經）進一步調節內分泌腺體、內臟器官的功能，使機體生理指標產生變化。國內外學者對音樂治療慢性疾病的具體機制進行了多方面的探討，通過大腦功能磁共振成像技術發現，患者接收音樂治療時大腦邊緣系統海馬區域的功能活動信號明顯增強［16-17］；在動物實驗中發現，接受音樂刺激時大鼠的下丘腦、殼狀核中5-羥色胺（5-HT）水平升高以及伏膈核中的多巴胺轉換增多［18］。多巴胺和5-HT這兩種神經遞質促使機體產生愉悅情緒，同時作用于下級神經元，使外周內臟器官和內分泌腺體的副交感神經活性增強。部分動物實驗結果顯示，經舒緩的音樂刺激后，大鼠或兔的皮質醇激素水平明顯降低，胃的副交感神經活動增強，可使胃腸細胞分泌腸促胰素增加、使胰腺β細胞分泌的胰島素增加，胃腸蠕動增強同時促進降糖藥物吸收，起到進一步降低血糖的臨床效果［16，19-20］。

舒緩的音樂可使患者的咀嚼變慢，進餐時間延長，飽食中樞提前激活，進食總量下降，進而降低餐后血糖。因此，進餐時長期堅持音樂治療有利于減輕患者的體質量。本研究采用重復播放的音樂治療方式，既利于患者在短時間內熟悉曲目、建立聯系，消除陌生感，又能避免產生枯燥、厭煩情緒。SANTANA等［21］研究證明4次/h循環的音樂播放形式可以起到最佳的鎮靜治療作用。

既往研究顯示，DPP-4抑制劑可直接參與脂質的代謝，加速脂肪的動員［22-23］。在藥物治療16周及更長時間后出現調節血脂的作用。而本研究結果顯示，B組患者經12周的聯合音樂治療后LDL-C、TC較治療前明顯降低，但A組患者治療前和治療12周后LDL-C、TC比較無差異，提示音樂輔助阿格列汀治療可使阿格列汀調節血脂的作用提前顯現。

本研究結果顯示，經12周治療后，兩組患者HOMA-β較治療前明顯升高，提示阿格列汀在降低血糖的同時，具有保護胰島β細胞功能的作用［24］，而音樂治療在此方面未見其加強作用。

音樂協同阿格列汀對血脂的輕度調節作用機制：音樂對血脂的輕度調節作用機制與其對血糖調節作用的機制相似，如輕松愉快的音樂可使人體放松，交感神經活性下降，副交感神經活性增強，機體內皮質醇等應激激素水平降低［16］，血催產素濃度升高［10］；這些激素水平的變化通過調節脂肪酸合成酶的表達而對改善血脂代謝有一定作用。此外，更主要的作用機制可能是音樂與阿格列汀的協同作用，音樂可使胃腸迷走神經興奮性升高，進而促進小腸細胞分泌出更多的腸促胰素，與阿格列汀的腸促胰素效應重疊，進一步提高機體GLP-1濃度，從而加速脂肪分解，但具體機制尚需要進一步研究證實。

本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究為單中心研究，樣本量偏小，觀察時間偏短，因此有待擴大樣本量、延長觀察時間，以得到更可靠的結論；（2）音樂治療對患者血糖控制持續時間短暫，易被其他因素掩蓋，這也可能是兩組FPG、HbA1c比較無統計學差異的原因之一，同時患者對音樂的感悟力、采用的音樂的類型也是影響療效的因素，有待進一步研究。

綜上所述，音樂輔助阿格列汀較無音樂輔助更能降低2型糖尿病患者的餐后血糖，改善血脂情況。生活節奏的加快，工作、生活壓力的增大易使人們產生焦慮、抑郁等不良情緒，進而影響著藥物的治療效果，而舒緩的音樂可以傳達情感、緩解壓力、消除疲勞，有助于器官休息及功能的恢復。因此，音樂治療作為一種安全、有效、又愉悅身心的有益的補充療法，值得在糖尿病治療中推廣。

需要強調的是，音樂治療的效果一定是在飲食控制、適當運動、合理用藥的基礎上，絕不能夸大或強調音樂的單純治療作用。在進行音樂治療時，應以患者為中心，根據患者的年齡、文化層次、心理特點、個人喜好、音樂感知能力等選擇其適合的音樂，才能收到更好的效果。

作者貢獻：李梅欣、鄭欣負責文章的構思與設計、實施、記錄、結果的分析與解釋、撰寫；張曉穎負責對音樂治療內容的選擇、指導；杜曉霞負責項目的申請及資金支持；鄭欣負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。