非酒精性脂肪性肝病與左心室早期舒張功能不全的相關性研究

叢方遠，薛倩，鄧利華，朱蕗穎，王晶桐

近年來，非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為最常見的慢性肝病，NAFLD可細分為非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［1］。在一般人群中，NAFLD全球患病率約為25%［2］，我國NAFLD總患病率約為29.2%［3］。多項研究表明，NAFLD對心肌結構及功能有顯著影響［4-6］，此影響可能與心肌葡萄糖攝取能力下降、心肌脂肪浸潤、炎性反應、氧化應激等機制有關［7-9］。

國外有研究表明，與非NAFLD人群相比，NAFLD患者心肌結構出現了變化，多表現為室壁厚度增厚、質量增加等［4，10］，功能方面主要表現為心室舒張功能障礙［9，11-12］。但NAFLD是否為影響心肌結構與功能的獨立危險因素仍存在爭議［10，13-14］。

我國有研究表明，在2型糖尿病患者中NAFLD可能會使左室心肌收縮能力下降［15-16］，老年2型糖尿病患者中NAFLD與室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室質量及左心室舒張功能障礙的風險呈正相關［17］。也有研究認為，在健康體檢的中青年人中，NAFLD與左心室室壁厚度增加及左心室舒張功能受限相關［18］。但上述研究的研究人群相對局限，且研究中未考慮患者合并癥、既往用藥史、心臟病家族史等因素對心臟的影響，目前國內關于NAFLD對左心室早期舒張功能不全的研究相對較少。本文通過超聲心動圖指標反映左心室結構及功能，研究住院人群中NAFLD患者左心室結構及功能的改變，以及初步探討NAFLD與左心室早期舒張功能不全的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018—2020年北京大學人民醫院老年科住院患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）本次住院期間行腹部超聲、CT、超聲心動圖檢查，且檢查結果齊全。參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［19］制訂排除標準：（1）過量飲酒者（酒精攝入量男性＞30 g/d、女性＞20 g/d）；（2）病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性、全胃腸外營養、炎癥性腸病、乳糜瀉、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等可導致NAFLD的特定疾病患者；（3）肝衰竭、肝硬化、肝癌、肝纖維化等終末期肝病患者；（4）有基礎心臟疾?。ü跔顒用}粥樣硬化性心臟病、先天性心臟病、心臟瓣膜病、肺源性心臟病、肥厚型心肌病、心臟術后、主動脈夾層、心力衰竭）的患者；（5）相關資料不全者。將符合納入標準的患者根據腹部超聲或CT檢查結果分為NAFLD組與非NAFLD組；NAFLD的影像學診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》［20］。

本研究經北京大學人民醫院倫理審查委員會審查通過（編號：2022PHB086-001）。

1.2 方法 回顧性收集患者所有臨床資料。

1.2.1 一般資料及生化、糖代謝指標 一般資料包括性別、年齡、體質指數（BMI）、體表面積（BSA）。身高、體質量的測量方法參照文獻［21］。BMI=體質量（kg）/身高2（m2），BSA（男性）=0.005 7×身高（cm）+0.012 1×體質量（kg）＋0.008 2，BSA（女性）=0.007 3×身高（cm）+0.012 7×體質量（kg）-0.210 6［22］。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清白蛋白（Alb）、血清尿酸（UA）、血清肌酐（Cr）、空腹血糖（Glu）采用全自動生化分析儀AU5832檢測。依據慢性腎臟病流行病學合作研究公式 （CKD-EPI）計算估算腎小球濾過率（eGFR）［23］。采用血細胞分析儀DxH800檢測B型鈉尿肽（BNP）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT），糖化血紅蛋白（HbA1c）分析儀Primus9210測定HbA1c。計算FIB-4指數，FIB-4指數=年齡（歲）×AST（U/L）/｛PLT（×109/L）×［ALT（U/L）］1/2｝［24］。

采用FIB-4指數評估NAFLD患者肝纖維化風險，其中FIB-4指數＜1.30、1.30～3.25、＞3.25分別判定為低風險、中風險、高風險［24-25］。

1.2.2 既往史 包括高血壓、高血壓病程、糖尿病、糖尿病病理、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS），降脂、降壓、降糖藥物服用史，吸煙史，心臟病家族史。本研究將連續或累積吸煙時長≥1年認為具有吸煙史。

1.2.3 左心室結構及功能 回顧性收集患者超聲心動圖檢查結果，采用Acusonsc-2000型全數字化彩色多普勒超聲儀進行超聲心動圖檢查，由2名超聲科醫師完成并審核（其中至少有1名為副主任或主任醫師）。本研究采用超聲心動圖檢查結果評估患者心臟結構與功能，具體指標包括室間隔舒張末期厚度（interventricular septal thickness at diastole，IVSd）、左心室后壁舒張期厚度（left ventricular posterior wall thickness at diastole，LVPWd）、左心室質量（left ventricular mass，LVM）、左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）、射血分數（ejection fraction，EF）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒張早期左房室瓣血流最大流速（E）、左心房收縮期左房室瓣血流最大流速（A）以及兩者之比（E/A）。E/A＜1為左心室早期舒張功能不全。男性IVSd＞11.5 mm、女性IVSd＞10.7 mm為室間隔肥厚［26］。

1.3 統計學方法 應用IBM公司的SPSS 26.0軟件包處理數據。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；符合偏態分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用單因素Logistic回歸分析找出混雜因素，采用多因素Logistic回歸分析（backward：LR法）探究NAFLD與早期左心室舒張功能不全的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 最終納入符合標準的研究對象519例，其中男215例，女304例，男女比例為1∶1.41；平均年齡為（68±13）歲；NAFLD患者181例，非NAFLD患者338例。NAFLD組患者年齡小于非NAFLD組，BMI、BSA大于非NAFLD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 NAFLD組與非NAFLD組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between NAFLD group and non-NAFLD group

2.2 生化、糖代謝指標比較 NAFLD組患者ALT、γ-GT、TG、LDL-C、Alb、UA、BNP、Hb、HbA1c水平均高于非NAFLD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者AST、TC、HDL-C、Cr、eGFR、PLT、Glu水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 NAFLD組與非NAFLD組患者生化及糖代謝指標比較Table 2 Comparison of biochemical and glycometabolic indices between NAFLD group and non-NAFLD group

2.3 既往史比較 NAFLD組患者合并高血壓、糖尿病、OSAHS所占比例，服用降壓、降脂、降糖藥物所占比例，有心臟病家族史所占比例均高于非NAFLD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者高血壓病程、糖尿病病程及吸煙所占比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 NAFLD組與非NAFLD組患者既往史比較Table 3 Comparison of history of diseases and medication use between NAFLD group and non-NAFLD group

2.4 左心室結構及功能比較 NAFLD組患者IVSd高于非NAFLD組，E、E/A低于非NAFLD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者LVPWd、LVM、LVMI、EF、LVESD、LVEDD、A比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 NAFLD組與非NAFLD組患者左心室結構及功能比較（±s）Table 4 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD group and non-NAFLD group

表4 NAFLD組與非NAFLD組患者左心室結構及功能比較（±s）Table 4 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD group and non-NAFLD group

注：IVSd=室間隔舒張末期厚度，LVPWd=左心室后壁舒張期厚度，LVM=左心室質量，LVMI=左心室質量指數，EF=射血分數，LVESD=左心室收縮末期內徑，LVEDD=左心室舒張末期內徑，E=左心室舒張早期左房室瓣血流最大流速，A=左心房收縮期左房室瓣血流最大流速，E/A=左心室舒張早期左房室瓣血流最大流速與左心房收縮期左房室瓣血流最大流速之比

組別 例數 IVSd（cm） LVPWd（cm） LVM（g） LVMI（g/m2） EF（%） LVESD（cm） LVEDD（cm） E（cm/s） A（cm/s） E/A NAFLD 組 181 0.92±0.13 0.89±0.17 143.64±34.04 77.76±16.00 69.22±5.73 2.86±0.34 4.70±0.46 68.68±17.43 89.30±19.95 0.79±0.25非 NAFLD 組 338 0.89±0.13 0.88±0.21 138.56±36.78 79.44±19.40 69.29±5.51 2.85±0.34 4.67±0.43 72.89±18.77 88.19±20.95 0.87±0.34 t值 -2.525 -0.693 -1.538 1.058 0.144 -0.368 -0.355 2.494 -0.588 2.607 P值 0.012 0.488 0.125 0.291 0.886 0.713 0.723 0.013 0.557 0.009

2.5 左心室早期舒張功能不全及室間隔肥厚影響因素的單因素Logistic回歸分析 以左心室早期舒張功能不全為因變量（賦值：是=1，否=0），以一般資料（性別賦值見表5，其余指標賦值均為實測值）、生化及糖代謝指標（賦值均為實測值）、NAFLD（賦值見表5）、既往史（高血壓、糖尿病病程賦值均為實測值，其余指標賦值見表5）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，性別、年齡、BMI、高血壓、高血壓病程、糖尿病、糖尿病病程、NAFLD、降脂藥物服用史、降壓藥物服用史、降糖藥物服用史、Glu、HbA1c、Cr、eGFR是左心室早期舒張功能不全的可能影響因素（P＜0.05），見表6。

表5 左心室早期舒張功能不全及室間隔肥厚影響因素的Logistic回歸分析賦值表Table 5 Assignment of Logistic regression analysis of influencing factors of early left ventricular diastolic dysfunction and ventricular septal hypertrophy

以室間隔肥厚為因變量（賦值：是=1，否=0），自變量及賦值同上，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、高血壓、BNP、ALT、AST、eGFR是室間隔肥厚的可能影響因素（P＜0.05），見表6。

表6 左心室早期舒張功能不全及室間隔肥厚影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 6 Univariate Logistic regression analysis of associated factors of early left ventricular diastolic dysfunction and end-diastolic interventricular septal thickening in NAFLD

2.6 左心室早期舒張功能不全影響因素的多因素Logistic回歸分析 以左心室早期舒張功能不全為因變量，以單因素Logistic回歸分析中有統計學意義的變量為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，選擇backward：LR法，P＜0.1納入方程中，P＜0.05認為有統計學意義，結果顯示，年齡、NAFLD、降壓藥物服用史是左心室早期舒張功能不全的危險因素（P＜0.05），見表7。

表7 左心室早期舒張功能不全影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of associated factors of early left ventricular diastolic dysfunction in NAFLD

2.7 室間隔肥厚影響因素的多因素Logistic回歸分析以室間隔肥厚為因變量，以單因素分析中有統計學意義的變量為自變量，因探究NAFLD與室間隔肥厚的關系，因此也將NAFLD作為自變量之一，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高血壓、BNP、ALT、AST是室間隔肥厚的影響因素（P＜0.05），NAFLD不是室間隔肥厚的影響因素（P=0.05），見表8。

表8 室間隔肥厚影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 8 Multivariate Logistic regression analysis of associated factors of left ventricular wall hypertrophy in NAFLD

2.8 低風險亞組與中高風險亞組心室結構及功能指標比較 依據FIB-4指數是否＜1.30將NAFLD組患者分為低風險亞組（n=81）和中高風險亞組（n=100）。中高風險亞組患者E/A低于低風險亞組，LVMI高于低風險亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩亞組患者IVSd、LVPWd、LVM、EF、LVESD、LVEDD比較，差異無統計學意義（P＜0.05），見表9。

表9 低風險亞組與中高風險亞組左心室結構及功能指標比較（±s）Table 9 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD patients with low risk and medium-to-high risk of advanced fibrosis

表9 低風險亞組與中高風險亞組左心室結構及功能指標比較（±s）Table 9 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD patients with low risk and medium-to-high risk of advanced fibrosis

組別 例數 IVSd（cm） LVPWd（cm） LVM（g） LVMI（g/m2） EF（%） LVESD（cm）LVEDD（cm） E/A低風險亞組 81 0.92±0.13 0.89±0.23 141.08±35.90 74.72±16.83 69.09±5.89 2.88±0.35 4.69±0.46 0.84±0.28中高風險亞組 100 0.93±0.13 0.88±0.11 145.72±32.49 80.22±14.92 69.32±5.63 2.85±0.33 4.69±0.45 0.75±0.21 t值 -0.717 0.452 -0.912 -2.327 -0.268 0.743 0.064 2.275 P值 0.474 0.652 0.363 0.021 0.789 0.459 0.949 0.024

3 討論

目前研究中，NAFLD是否是影響心肌結構與功能的獨立危險因素仍存在爭議［10，13-14］。我國關于NAFLD對左心室早期舒張功能不全的相關研究相對較少，因此本研究觀察住院患者中NAFLD患者左心室結構及功能的改變，以初步探討NAFLD與左心室早期舒張功能不全的相關性，為臨床醫生關注NAFLD患者心臟功能提供科學依據。

本研究中，左心室結構及功能主要通過超聲心動圖指標進行評估，并將E/A作為評估左心室早期舒張功能不全的重要指標。一般情況下E/A＞1表明左心室舒張功能正常［27］，而當發生左心室早期舒張功能不全時，由于左心室舒張早期左房室瓣血流最大流速下降，使得E值下降，從而導致E/A＜1［28］。本研究結果表明，在心臟功能方面，NAFLD是左心室早期舒張功能不全的獨立危險因素，NAFLD患者左心室早期舒張功能不全的風險是非NAFLD患者的2.94倍。心臟結構方面，與非NAFLD組相比，NAFLD組患者IVSd明顯增加，但NAFLD并不是室間隔肥厚的獨立危險因素。NAFLD患者中肝纖維化的風險程度不同，心肌結構及功能存在差異，肝纖維化中高風險亞組相比低風險亞組左心室舒張功能更差、LVMI更高。

一項國外meta分析結果顯示，與非NAFLD患者相比，NAFLD患者發生左心室舒張功能障礙的風險增加了約2倍［29］，本研究結果與之較一致。也有少量研究認為，NAFLD對心肌功能的影響無統計學差異，如KARABAY等［30］納入55例基于肝活檢診斷的NAFLD患者和21例健康對照者，通過超聲心動圖檢查評估心肌結構與功能，結果表明兩組無顯著差異，但該研究未考慮潛在的協變量。

目前認為NAFLD影響左心室早期舒張功能的機制有以下幾點：（1）與非NAFLD個體相比，NAFLD患者的心肌葡萄糖攝取顯著降低，更有可能出現左心室充盈壓升高［8］。然而，NAFLD降低心肌葡萄糖攝取的潛在機制仍不確定，既往研究認為可能與葡萄糖轉運蛋白（GLUTs）的活性受損有關［31-32］，此外，心肌脂肪浸潤也可能是葡萄糖攝取降低的重要原因［33］。（2）NAFLD介導的系統性炎性反應對循環系統的作用，因為炎性細胞因子可以改變心肌的電生理和結構底物，最終影響左心室功能和結構。在NAFLD中，全身炎癥反應綜合征是通過飲食、消化道、腸道菌群、脂肪組織和肝臟之間相互作用產生的［34］。此外，冠狀動脈微血管內皮炎癥可能也是導致左心室舒張功能障礙的原因［35］。（3）NAFLD會導致肝臟胰島素抵抗、脂質代謝改變、氧化應激增加、血小板活化和內皮功能障礙等。NAFLD患者的高半胱氨酸水平會導致氧化應激，從而增強血小板活化，使得系統性炎癥的循環標志物如白介素6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、趨化因子配體3（CCL3）、可溶性細胞內黏附分子1（slCAM-1）和巨噬細胞表型1/2比率（M1/M2）等增加［36］。（4）NAFLD間接導致左心室舒張功能障礙。NAFLD引起全身代謝紊亂（如高血壓、糖尿病、血脂異常），代謝紊亂進一步導致了左心室舒張功能障礙。盡管如此，也有研究表明，NAFLD與心血管危險因素（如高血壓、高脂血癥、糖尿病）存在相互促進的關系［37］。

與非NAFLD組相比，NAFLD組患者IVSd明顯增加，與既往研究結果一致［4，10］。本研究中，兩組患者LVM、LVMI比較無統計學差異，且多因素Logistic回歸分析結果表明，NAFLD不是室間隔肥厚的獨立危險因素，與多項國外研究結果相同［4，12，38］。此結果可能表明室壁肥厚目前處于亞臨床水平［39］，因此當NAFLD病情進展或病程延長，可能會改變上述結果。如國外的一項回顧性隊列研究納入了65例無已知心臟病、活檢證實NASH的患者，通過超聲心動圖評估心肌結構，在調整年齡、性別、糖尿病、高血壓和BMI后，NASH仍然是LVMI增加、左心室舒張功能障礙的獨立危險因素［40］。

國外有研究通過肝彈性成像評價肝纖維化程度，結果表明肝纖維化嚴重程度和心臟舒張功能之間有著明確的劑量依賴性關系，研究認為肝纖維化越嚴重，左心室舒張功能越差，且兩者獨立相關［7］。FIB-4指數是一個簡單的無創評分系統，是目前公認的評估NAFLD肝纖維化風險較準確、可靠的無創指標，本研究中，研究對象的影像學檢查均不存在肝纖維化，故通過FIB-4指數評估NAFLD患者肝纖維化的風險程度，比較不同纖維化風險患者心臟結構指標的差異，結果顯示，肝纖維化中高風險亞組的左心室舒張功能更差、LVMI更高。目前肝纖維化對心肌的影響機制尚不明確，可能原因為肝纖維化增加了心外膜脂肪厚度，從而影響了心臟的舒張功能［41］，此外還包括氧化應激［42］、慢性炎性反應［43］、心肌脂肪變［44］等。

國內對NAFLD與心肌結構及功能的相關性研究較少，本研究通過較大樣本量的住院患者以及比較全面的臨床指標，分析了NAFLD對心肌結構及功能的影響，該研究對于臨床醫生及患者均有意義，臨床醫生在接診NAFLD患者時，除了關注患者生化指標、肝臟病變外，還需關注其心臟結構及功能，提醒患者重視NAFLD，并了解NAFLD與心肌肥厚、心臟舒張功能不全的關系，早期對NAFLD患者加以干預，延緩其進展，可能有助于預防或改善心肌結構或功能病變。

本研究仍有一定的局限性：（1）本研究定位為科室住院患者，需進一步選擇多中心研究；（2）本研究為橫斷面研究，無法探及NAFLD與心臟病變之間的因果關系；（3）本研究使用影像學檢查診斷NAFLD，未使用肝穿刺活檢；（4）本研究通過E/A＜1表示左心室早期舒張功能不全，可能E/A≥1的患者也存在非正常的左心室充盈模式，但上述情況見于中晚期的舒張功能障礙，本研究涉及的研究對象均已排除心臟疾病，均有正常的左心室尺寸、正常的EF，并且沒有心力衰竭的依據，因此研究人群中E/A≥1的患者存在異常的左心室充盈模式可能性極小，未來研究可探索更精準的方法評估左心室舒張功能。

綜上所述，NAFLD會增加左心室早期舒張功能不全的風險，且纖維化風險越高，左心室舒張功能越差。因此，預防及治療NAFLD可能有益于改善左心室早期舒張功能不全。而NAFLD是否是心肌結構異常的獨立危險因素，還需進一步研究。

作者貢獻：叢方遠、王晶桐負責研究方案的提出與設計；叢方遠、薛倩負責進行調查對象的選取、數據采集、指標化驗與檢測數據的分析；叢方遠、鄧利華負責統計學分析、繪制圖表；叢方遠、朱蕗穎、王晶桐負責論文起草；叢方遠、王晶桐負責最終版本修訂，對論文整體負責。

本文無利益沖突。