子宮腺肌癥磁共振影像特征與妊娠結局的相關性分析

劉思邈，楊宇萍，2#，郁琦，孫愛軍，田秦杰，陳蓉，鄧姍*

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心，國家婦產疾病臨床醫學研究中心，北京 100730；2.黔東南苗族侗族自治州人民醫院婦科，凱里 556000)

子宮腺肌癥(adenomyosis，AM)以活性子宮內膜異位于子宮肌層為病理基礎，進而出現子宮肌壁增厚，臨床以痛經、月經過多為主要癥狀，而且是導致不孕不育的難治性病因。近年來，影像學的進展打破了AM相關研究持續多年的沉寂，使其無論在分型、發病機制方面還是治療方面均有突破性進展。在2012年，日本學者Kishi等[1]開啟磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)亞型設想后，不斷有更新、細化的MRI分型法報道，其中以Bazot等[2]的A-K分型系統最受關注，該系統在內生型、外生型和腺肌瘤三大類基礎上，進一步根據病灶的范圍、性質和位置進行了細化區分。然而影像學分型與臨床癥狀的相關性并不明確，是臨床研究的熱點之一。前期我們曾經對我院5年間以不孕為手術指征而行宮腹腔鏡評估和治療的188例AM患者進行回顧性分析，借鑒Bazot MRI影像分型理念，結合超聲和術中所見進行模擬分型，并與生育結局進行相關性分析，結果表明局灶外生型患者的生育結局良好，而彌漫內生型則預后不良[3]，提示AM亞型與妊娠結局密切相關。此次我們以不孕患者通過MRI檢查診斷為AM做為起點，觀察其隨后的妊娠結局，按照不同妊娠結局分組，進行病例對照研究，旨在探究哪些AM的MRI影像特征與妊娠結局相關，進而有成為預測因素的可能。

資料與方法

一、研究對象

收集并整理2012年1月至2021年7月在北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心就診的AM合并不孕癥患者資料。

納入標準：符合AM及不孕癥診斷標準；曾在本院進行盆腔MRI影像學檢查；嘗試自然妊娠或接受IVF治療并接受電話隨診者。

排除標準：疾病惡變而行手術治療者；切除子宮者；無生育計劃者；失訪者。

隨訪至2021年7月31日，全部70例患者中有6例失訪，最終總計64例患者納入分析。

本研究納入的研究對象不涉及經腹手術切除大范圍病灶的患者。按照不孕癥的診治常規，曾行宮腹腔鏡檢查和治療者39例，接受IVF-ET助孕的41例。在整體治療不孕的過程中，促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)的使用非常普遍，而且用藥時間差異很大。GnRH-a在理論上和臨床經驗上能改善子宮的體積和受孕結局，但并不是所有患者在治療后都能成功妊娠，癥結可能在于子宮的基礎條件差異，這就又回到MRI影像特征的起點，故我們選擇忽略常規治療的個體差異，重點關注影像學特征起點與妊娠結局終點的關聯。

二、研究方法

1.MRI影像檢查：盆腔MRI使用GE Signa Excite Twin Speed HD 1.5TMR 掃描儀，使用8通道體部線控相圈。檢查前患者適當充盈膀胱，取仰臥位，掃描序列包括橫軸位自旋回波 T1WI(SE T1WI)：TR 400～600 ms，TE 10～20 ms；橫軸位、矢狀位或冠狀位快速自旋回波 T2WI(FSE T2WI)：TR 2 500～5 000 ms，TE 50～100 ms；層厚 3～7 mm，視野220 mm×220 mm～360 mm×360 mm，矩陣256×256，FOV 25～30 cm。對掃描圖像進行分析，在MRI檢查成像操作軟件上進行數據測量，單位為mm，保留小數點后兩位數值。

子宮體積(ml)=子宮長徑(cm)×前后徑(cm)×橫徑(cm)×0.523 6；子宮腔面積(cm2)=宮腔底部寬度(cm)×宮腔高(cm)×0.5；宮腔形態分組：1=宮腔形態正常組；2=宮腔形態異常組，其中包括宮腔呈背弓狀、僵硬，宮腔擴張，宮腔明顯僵硬狹小，以及宮腔變形者。

2.AM亞型分型方法：(1)Kishi四分型[1]：Ⅰ型為內生型，AM病灶與子宮內膜結合帶直接相連，病灶外部的子宮肌層正常；Ⅱ型為外生型，AM病灶偏于子宮外層，結合帶與病灶之間的肌層結構正常；Ⅲ型為肌壁間型，病灶孤立存在于子宮肌層中，與結合帶及子宮漿膜層均不相連；其他不符合Ⅰ～Ⅲ型分型標準則為Ⅳ型。(2)Bazot A～K分型[2]：其中A～E屬于內生型，F、G為肌壁間病灶，H型為腺肌瘤樣息肉，I～K為外生型。(3)Munro臨床/組織學分型[4]：Ⅰ型為彌漫型AM，其中Ⅰa為結合帶增厚，Ⅰb為整個肌層增厚；Ⅱ型為局灶型，其中Ⅱa為實性病灶，Ⅱb為囊性病灶；Ⅲ和Ⅳ型分別為息肉樣子宮腺肌癥和特殊類型AM(如宮頸或陰道直腸隔)。

3.妊娠結局分組：將全部患者中獲得妊娠并持續達到12周以上的人群定義為妊娠組，不孕及早孕期自然流產的患者則為妊娠失敗組。

三、統計學分析

使用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。非正態分布的計量資料以中位數及范圍[M(range)]表示，并通過秩檢驗進行組間比較；計數資料以百分率表示，并通過單因素分析及卡方檢驗進行組間比較，P<0.05示差異有統計學意義。有統計學差異的變量進一步進行COX多因素分析來進一步確定是否存在統計學意義。

結 果

一、基礎資料

納入統計學分析的全部64例AM合并不孕患者中，獲得妊娠者共17例，總體妊娠率為26.6%，其中自然妊娠10例，占全部妊娠例數的58.8%；共有41例嘗試體外受精-胚胎移植(IVF-ET)，最終妊娠7例，成功率17.1%(7/41)。妊娠失敗47例，失敗率為73.5%。妊娠組與妊娠失敗組之間相比，年齡、不孕年限、痛經年限/程度、CA125水平以及貧血比例均無顯著差異(P>0.05)(表1)。

表1 不同妊娠結局AM患者基本情況比較[M(range)，%]

二、MRI相關參數

1.以妊娠結局分組比較MRI參數：妊娠組與妊娠失敗組的MRI相關參數比較如表2所示。數據顯示妊娠組子宮前后徑顯著小于妊娠失敗組(P<0.05)，其他子宮徑線在妊娠組中的數值似乎均低于妊娠失敗組，但兩組間均無顯著差異(P>0.05)。妊娠組中76.5%的患者宮腔形態正常，而妊娠失敗組僅36.2%宮腔形態正常。

2.以MRI結果分組比較妊娠結局：子宮肌層厚度對稱的患者中妊娠率為56.3%(9/16)；在肌層厚度不對稱的患者中，后壁增厚者共34例，前壁增厚者為14例，肌層厚度不對稱患者妊娠率為16.7%(8/48)，與肌層厚度對稱的患者相比，妊娠率有顯著差異[P=0.007，OR(95%CI)=0.16(0.045，0.541)]。子宮體積正常(≤60 ml)的患者中妊娠率為53.8%(7/13)，子宮體積明顯增大(>60 ml)者妊娠率為19.6%(10/51)，兩者比較有顯著差異[P=0.03，OR(95%CI)=0.21(0.057，0.760)]。子宮前后徑≤4 cm者妊娠率為63.6%(7/11)，而>4 cm者妊娠率為18.9%(10/53)，兩者比較有顯著差異[P=0.005，OR(95%CI)=7.525(1.841，30.762)]。合并后壁深部子宮內膜異位癥(DIE)患者妊娠率為25.0%(2/8)，未合并DIE者妊娠率為26.8%(15/56)，兩者比較無顯著差異(P>0.05)。宮腔形態正常的患者中妊娠率為43.3%(13/30)，而宮腔形態異常者妊娠率僅為11.8%(4/34)，兩者比較有顯著差異[P=0.004，OR(95%CI)=0.17(0.049，0.620)]。分別以最大結合帶厚度7 mm、12 mm、15 mm為界值分組比較妊娠率均無顯著差異(均P>0.05)。

三、AM不同亞型的比較

1.Bazot A～K分型：患者Bazot A～K分型的分布情況及其在妊娠組與妊娠失敗組中的分布如表3所示。C、D、E、J四型之間的妊娠結局比較有顯著差異(χ2=11.396，P=0.008)。其中C型妊娠率為48.0%(12/25)，而D型和E型妊娠率合計為7.4%(2/27)，顯著低于C型(P=0.001，OR(95%CI) =0.087(0.017，0.447)；D型與E型相比，妊娠結局無顯著差異(P>0.05)；C、D、E型合計妊娠率為26.9%(14/52)，J型則為25.0%(2/8)，兩者相比無顯著差異(P>0.05)；C型與J型相比，妊娠結果無顯著差異(P>0.05)。F、K、I三型例數較少，因而未納入統計分析。

表3 不同妊娠結局AM合并不孕患者的Bazot A～K分型分布[n(%)]

2.Kishi四分型法：根據Kishi 四分型法進行分型，妊娠組中Ⅰ型占14例(82.4%)、Ⅱ型3例(17.6%)，妊娠失敗組中Ⅰ型占31例(66.0%)、Ⅱ型16例(34.0%)；兩組間分型無顯著差異(P=0.353)。

3.Munro臨床/組織學分型：根據臨床/組織學分型，Ⅰa型25例(39.1%)，妊娠率48.0%(12/25)；Ⅰb型36例(56.3%)，妊娠率11.1%(4/36)；Ⅱa型3例(4.7%)，妊娠率33.3%(1/3)；Ib型的妊娠率顯著低于Ia型(P<0.05)。

四、COX多因素分析

因變量為二分類簡化結局，即妊娠或妊娠失敗，單因素分析有統計學差異的變量包括子宮前后徑、宮腔形態、肌層對稱性、子宮大小、Bazot A～K分型及Munro臨床/組織學分型納入COX多因素分析模型，得出與妊娠成功與否相關的因素包括子宮前后徑、子宮形態及Bazot A～K分型(P<0.05)(表4)。

表4 妊娠結局相關因素的多因素分析

討 論

AM對妊娠的不利影響具有廣泛共識，約50%的AM患者會發生不孕。根據近期一項系統綜述的結果，合并AM的女性即便進行IVF/ICSI-ET，其妊娠結局仍比具有其他不孕因素的女性更差，表現為臨床妊娠率降低而流產率升高[5]。Sharma等[6]報道的973例進行IVF-ET的病例中，AM患者的臨床妊娠率和活產率分別為23.4%和12.5%，而輸卵管因素不孕患者的臨床妊娠率和活產率分別為34.5%和25.5%。在我們的數據中，AM病例的妊娠率是26.6%，顯著低于此前我們回顧性分析的188例AM合并不孕病例的結果[3]，考慮其原因可能為本次分析納入的病例AM病變程度更重，這與我們在臨床上選擇檢查方法的策略也是相符的，即通常只有病情更重的患者，醫生才會選擇進行MRI檢查。在嘗試妊娠的64病例中，10例自然妊娠，而在嘗試IVF-ET的41例病例中，最終只有7例(17.1%)得以妊娠，也提示病情較重，而妊娠率較低。由于病例數有限，且總體妊娠率較低，故未再進一步細化分組比較。

根據MRI影像特點來看，內生型如果只是累及內膜，則病變相對隱匿(Bazot A～C型，或Munro Ia)，更多是通過分子生物學層面上的異常，如前列腺素過度分泌、芳香化酶細胞色素P450表達異常，使局部雌孕激素的作用失衡，進而子宮內膜及肌層的血管異常生長，此外，整合素和層粘連蛋白亞單位γ-1的表達水平降低，轉化生長因子β-1和白血病抑制因子的表達異常，以及在種植窗期間損害HOXA-10基因的表達等機制[7-9]會干擾妊娠結局。而AM發展為肌層對稱或不對稱性增厚(Bazot D/E型，或Munro Ib)以后，子宮的體積也隨之增大，宮腔的局部微環境將發生更多的變化，生育結局更差。AM患者子宮增大會影響生育的結論在我們前期的回顧性病例分析[3]以及國外文獻[10]中均有報道，通過GnRH-a預處理使子宮縮小是提高IVF-ET妊娠率的主要策略。而外生型(Bazot J/K型)通常伴有直腸和膀胱的深部子宮內膜異位癥，且以前者更常見，這種類型往往宮體增大不甚明顯，但伴有子宮后壁下段結節性增厚，局部與直腸前壁、雙側骶韌帶、甚至雙側卵巢內異癥囊腫均有致密的粘連；同時宮體外形似乎表現為前壁球形膨大，但實際為后壁增厚向前頂壓，使宮腔呈背弓的形態，而結合帶尚清晰。Chapron等[11]的研究提示，這種局灶的AM(相當于外生型)比彌漫性的AM(相當于內生型)更容易合并不孕，另外，根據兩種AM病變的發病年齡高峰不同而推測它們可能是異質性的病變。

在我們之前回顧性研究[3]的107例AM合并不孕的患者中，D+E型占50.5%、J型占7.5%、Ⅰ型占較高比例(41.1%)。通常Ⅰ型超聲顯示病灶較小，臨床上不會行MRI評估，所以在本組病例中非常少，僅占3.1%。本次以MRI評估為起點的病例隊列中，D+E型占42.2%、J型12.5%，以單純結合帶增厚為表現的C型占39.1%，F、K、Ⅰ型以個案呈現可忽略不計。內生型中C型比D+E型預后更好，但內生型(C、D、E)組與外生型(J)組相比妊娠結局并未顯示出顯著差異，可能與病例數過少有關；就Bazot A～K分型的統計學分析而言，除了子宮明顯增大(D和E)與其他亞型相比有差異外，其他亞型均無顯著差異，而且D型與E型相比也無顯著差異，可能都與病例數少有關系。有研究顯示，在IVF-ET周期中子宮肌層厚度與妊娠結局之間關系密切，超聲監測下肌層厚度在2 cm以上，尤其是2.5 cm以上的女性，在胚胎移植后妊娠率會顯著下降[12]。在本組64例病例中，前壁肌層的平均厚度為(19.4±8.6)mm，小于2 cm者占68.8%，妊娠組與妊娠失敗組間沒有統計學差異；而后壁肌層的平均厚度為(28.1±15.1)mm，大于2 cm的占62.5%，妊娠失敗組的后壁肌層比妊娠組增厚，但也沒有達到統計學顯著性標準。單以肌層是否對稱，分為對稱組16例和非對稱組48例，非對稱性肌壁增厚的子宮妊娠結局更差，統計學上是有差異的(P=0.007)。上述從不同角度數據分析的結果雖然在統計學上有的有顯著性差異，有的則沒有，但與臨床印象的趨勢是相符的。無論如何，子宮增大是妊娠預后不良的獨立危險因素，而且與文獻所報道的以100 ml分界不同，我們的數據表明，子宮增大超過60 ml，妊娠結局就已經存在顯著差異，子宮接近正常大小(≤60 ml)的妊娠率為53.8%(7/13例)，而子宮大于60 ml組，妊娠率只有19.6%(10/51例)。圍繞子宮體積的指標中，子宮前后徑≤4 cm的妊娠率為63.6%(7/11例)，而>4 cm組，妊娠率只有18.9%(10/53例)，相應的長徑和橫徑無統計學差異，也符合AM的肌壁增厚以前后壁最多見，且深部浸潤型內異癥影響生殖預后的臨床現象。

除了子宮體積、肌壁厚度等形態特點外，本研究也關注了宮腔形態的特點。AM子宮雖然肌壁增厚、宮體外輪廓增大，但宮腔面積不見得成比例增大，而且根據MRI影像特點，可大致區分為5種類型(1=正常；2=宮腔背弓狀，僵硬；3=宮腔擴張；4=僵硬狹?。?=變形)。結果提示，妊娠失敗組的宮腔面積略大，但無統計學差異，然而宮腔形態正常與否與妊娠結局顯著相關，妊娠組中76.5%的患者宮腔形態正常，而妊娠失敗組僅36.2%宮腔形態正常。在宮腔形態正常的患者中，43.3%(13/30例)妊娠，而在宮腔形態不正常的患者中，妊娠率僅11.8%(4/34例)。宮腔形態對于妊娠的重要性是很容易理解的，這在子宮肌瘤對生育結局影響的臨床研究中也是有類似結果的[13]。

針對AM，MRI中的結合帶厚度也是一個文獻中經常提到的指標。結合帶組織起源于苗勒氏管，是連接子宮內膜與深部肌層之間的區域，對于胚胎種植的深度有著極為重要的影響，結合帶厚度的改變可能造成不孕及早期流產[14-15]。在IVF/ICSI周期中，如結合帶厚度>7 mm并且最大厚度>10 mm，則妊娠失敗率高達90%以上[16]。MRI診斷AM的一個最重要標準是結合帶最大厚度≥12 mm，這一方法的敏感性和特異性分別為93%和91%[17]。AM患者結合帶區域運動功能障礙，導致子宮和輸卵管精子運輸障礙[18]。此外，AM患者子宮內膜功能異常對于妊娠亦會發生不良影響。我們的數據顯示，本組病例的最大結合帶厚度平均為(17.8±15.3)mm，最小結合帶厚度平均為(8.1±8.0)mm，最大與最小結合帶差值平均為(9.7±11.1)mm；妊娠失敗組最大/最小結合帶均大于妊娠組，但沒有統計學差異；進而就最大結合帶厚度分別以7 mm、12 mm和15 mm做為界值分組，組間的妊娠率也均無顯著差異。提示結合帶厚度可能在輕度的AM中區分意義更大，而在本研究中AM病變較重，意義就不明顯了。結合Bazot MRI分型和Munro臨床病理學分型可知，僅結合帶增厚的類型均屬于輕型，屬于AM中妊娠預后相對好的類型。本組病例中，Munro Ⅰa型25例(39.1%)，妊娠率48.0%；Ⅰb型36例(56.3%)，妊娠率僅11.1%。

本組病例中針對臨床數據如痛經的時間和程度、經量是否增多、CA125的水平與妊娠結局之間的關聯比較，也沒有呈現統計學差異，可能這些指標并不能準確地反映子宮容受性，但這些結果也有可能是受到樣本量的影響。

本組MRI影像與生育結局的關聯研究，限于病例數較少，很多臨床假設沒能得到驗證，甚至與預期相反。比如，外生型AM以合并DIE外壓為主，對宮腔及結合帶影響相對小，估計其妊娠結局可能優于內生型AM。但本組病例中內生型占絕大多數(70%)，預后總體似乎優于外生型，不知是病例數少的偏倚還是DIE本身對生育的不利影響更復雜。另外，本組病例AM程度較重，子宮明顯增大的患者占多數，子宮正常大小者在分組后病例數過少，可能影響分析結果。在宮體增大的情況下，內生型和外生型的區別似乎不大，在這一方面，MRI分型似乎并沒能增益基于臨床的預后判斷。另外，分型單純的病例很少，各種分型方法在歸類時常有偏差，不同醫生會有不同的理解和判斷，也影響了其臨床廣泛應用。

目前對AM合并不孕的處理策略，以IVF-ET為主要手段，但仍面臨胚胎種植率低、活產率低的困境。哪類患者“注定”試孕失?。坑袩o可能提前預測不良的妊娠結局而提前考慮手術干預？這些均是我們想要探究的問題。初步看來，子宮體積顯著增大和/或伴有肌層增厚的彌漫性AM總體妊娠預后差，即便采用IVF-ET，妊娠率可能也不超過20%。從這個角度出發，支持AM早診斷早治療的理念，藥物管理內異癥，控制子宮大小可能是重中之重。

綜上所述，MRI對于AM的診斷和分型具有重要的臨床價值，但MRI分型對于妊娠結局預測似乎局限于輕型和重型之間，子宮體積增大、肌壁顯著增厚、宮腔形態變化等均是重度AM的表現，此類患者即便借助輔助生殖技術也不易獲得良好的妊娠結局。僅結合帶受累的AM屬于輕型AM，綜合治療后妊娠結局尚可。而如何改善重型AM患者的生育結局是臨床的重點和難點問題，仍需進一步探索，以期針對性的進行AM治療及生育的咨詢。