替格瑞洛在氯吡格雷抵抗的顱內動脈瘤病人介入術后的應用

李荔榮 任少華 郝旭東 王力軍

介入治療是顱內動脈瘤常用的治療方式，特別是寬頸動脈瘤、復雜動脈瘤，血流導向裝置以及支架的應用顯著提高手術成功率[1，2]。但血流導向裝置及支架輔助術后血栓形成造成缺血性并發癥，圍手術期發生率在3.7 %～9.2 %[3～5]。術后阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療是目前被廣泛接受的預防術后缺血事件的標準治療方案[6]。有些病人存在氯吡格雷抵抗情況，會增加血栓事件的幾率。替格瑞洛不受CYP2C19基因調節，可降低氯吡格雷抵抗病人的血小板反應性，更高效地抑制血小板聚集。本文總結替格瑞在氯吡格雷抵抗的顱內動脈瘤病人支架輔助栓塞術后的應用經驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年1月至2021年12月收治的214例支架輔助栓塞治療的顱內動脈瘤的臨床資料，其中男115例，女99例；平均年齡（46.9 ±13.7 ）歲；破裂動脈瘤78例，未破裂動脈瘤136例；合并高血壓病45例。

根據術后抗血小板治療方案分為兩組：阿司匹林+氯吡格雷組（A+C組；n=112）和阿司匹林+替格瑞洛組（A+T組；n=102）。兩組年齡、高血壓病比例存在統計學差異（P＜0.05 ），其他基線資料無統計學差異（P＞0.05 ），詳見表1。

1.2 病例選擇標準①納入標準：CTA或DSA證實顱內動脈瘤；支架輔助栓塞。②排除標準：凝血功能障礙；行腦室外引流術；合并心肺功能、肝腎功能衰竭；存在血小板減少或阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛過敏史；腫瘤晚期及預期壽命小于3個月；存在認知障礙以及精神類疾病不能配合隨訪；存在3個月內出血性疾病病史。

1.3 抗血小板藥物用法①未破裂動脈瘤，術前應用阿司匹林（100 mg，1次/d）+氯吡格雷（75 mg，1次/d）3 d再進行介入治療。②破裂動脈瘤，術前1 h頓服阿司匹林、氯吡格雷各300 mg后進行介入治療。所有病人術后應用阿司匹林（100 mg，1次/d）聯合氯吡格雷（75 mg，1次/d）抗血小板治療。對于存在氯吡格雷抵抗的病人，由手術醫師根據病人具體情況結合病人及家屬意愿選擇繼續使用氯吡格雷或者替格瑞洛（90 mg，2次/d）持續3個月。

1.4 氯吡格雷抵抗的定義 術前、術后5 d應用血栓彈力圖測定血小板抑制率，如果術前血小板抑制率與術后血小板抑制率的差值≤10%，則認為存在氯吡格雷抵抗[7]。

1.5 觀察指標 術后3個月隨訪，完成CT、MRI、CTA檢查。

主要有效終點：①缺血性卒中：出現新的局灶性神經功能缺損癥狀或影像學顯示腦梗死，持續時間超過24 h，排除其他非缺血性病因（如腦出血、癲癇、低血糖等）；②短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）：突發局灶性腦缺血或視網膜缺血造成的神經功能缺損，可完全緩解，持續時間小于24 h，影像學檢查（CT或MRI）無新發腦梗死證據，排除其他非缺血性病因（如腦出血、癲癇、低血糖等）；③影像證實支架內血栓、動脈閉塞伴或不伴有神經功能缺損癥狀。

安全性終點：①出血事件，采用GUSTO定義并分為3級（嚴重出血，因大出血死亡，需要輸血、輸液、使用止血藥物和需要外科干預的出血；中等出血，需要補液但不需要輸血或升壓治療，包括血紅蛋白/紅細胞壓積絕對降低；輕度出血，包括穿刺部位出血、血腫、皮下及粘膜出血等）；②顱內出血，頭CT明確的腦實質出血或蛛網膜下腔出血。

1.6 統計學方法 應用SPSS 26.0 軟件進行分析；正態分布定量資料用x±s描述，采用t檢驗；非正態分布定量資料用中位數描述，采用Mann-Whitney U檢驗；定性資料采用χ2檢驗；應用Cox比例回歸風險模型分析術后缺血事件的危險因素；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 術后3個月，214例中，共發生缺血性事件37例（17.3 %），其中A+T組10例（9.8 %），A+C組27例（24.1 %）。無嚴重出血事件，輕中度出血8例，其中A+T組5例，A+C組3例。A+T組腦梗死或TIA發生率明顯低于A+C組（P＜0.05 ），而兩組輕中度出血事件發生率無統計學差異（P＞0.05 ）。見表2。

2.2 術后缺血事件的危險因素 多因素Cox回歸分析顯示，高血壓病（HR=1.18 ；95%CI 1.05 ～1.51 ；P=0.025 ）、年齡≥50歲（HR=1.23 ；95%CI 1.07 ～1.89 ；P=0.012 ）是術后缺血事件的獨立危險因素，而基于血小板功能換用替格瑞洛（HR=0.57 ；95%CI 0.38 ～0.85 ；P=0.011 ）是術后缺血事件的保護因素。

3 討論

本文結果顯示顱內動脈瘤支架輔助栓塞術后缺血事件發生率為17.3 %，根據血小板功能調整抗血小板治療藥物可有效降低術后缺血事件發生率，而不增加出血風險。這提示對血小板功能檢測發現氯吡格雷反應不良的病人，應用替格瑞洛治療有較好的效果。

血小板高反應性是指對抗血小板藥物的抵抗或無反應性。氯吡格雷需要肝酶轉化成活性體才能發揮抗血小板作用，CYP2C19是調節氯吡格雷代謝的關鍵基因，但是近60%的亞洲人群為CYP2C19功能缺失基因攜帶者[8]。研究表明，血小板高反應性還受年齡、糖尿病等諸多因素影響。替格瑞洛是一種選擇性ADP受體拮抗劑，作用于P2Y12 ADP受體，以抑制ADP介導的血小板活化和聚集，不依賴CYP2C19基因進行代謝，可顯著降低血小板反應性[9，10]。血小板反應性可較好地預測動脈瘤栓塞術后缺血事件發生風險[11]。研究發現，顱內動脈瘤血流導向裝置輔助栓塞術后應用氯吡格雷抗血小板治療，對存在血小板高反應性病人，更換替格瑞洛后，缺血事件發生率顯著下降[12]。Li等[13]研究發現，顱內動脈瘤支架輔助栓塞術后，根據血小板功能檢測結果，選擇抗血小板治療方案，如果為氯吡格雷治療后血小板高反應性病人，則更換為替格瑞洛，結果顯示替格瑞洛明顯降低缺血事件發生率，但增加輕中度出血風險。

表1 兩組病人基線資料

表2 兩組隨訪結果的比較（例）

研究表明CYP2C19功能缺失等位基因病人比未攜帶者卒中復發風險增加92%[8]，而攜帶者聯合氯吡格雷治療獲益不明顯[14]。另外，氯吡格雷抵抗與CYP2C19功能缺失等位基因高度相關。因此，CYP2C19功能缺失等位基因檢測也是指導神經介入術后的常用方法，但關于基因檢測對介入后藥物調整研究報道較少，且基因檢測價格昂貴，檢測時間較長，我院尚未開展。

總之，顱內動脈瘤支架輔助栓塞術后應血栓彈力圖檢測結果合理選擇抗血小板治療藥物。對于存在氯吡格雷抵抗的病人，建議更換為替格瑞洛，可顯著降低術后缺血性卒中事件發生率。