左室扭轉運動聯合高敏肌鈣蛋白評估蒽環類藥物的早期心肌毒性

胡莉莉，鄭 慧，裴 靜，許芳芳

安徽醫科大學第一附屬醫院1超聲科，2乳腺外科，安徽 合肥230022

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，蒽環類藥物（ANTH）已成為公認優選的乳腺癌化療藥物。但ANTH常產生嚴重的心肌毒性，增加心血管疾病死亡風險，使得其臨床應用劑量受限［1-2］。早期評估乳腺癌化療患者心肌毒性發生發展至關重要。三維斑點追蹤成像（3D-STI）技術在三維空間對心肌進行實時描記和同步顯示立體圖像，逐漸成為近年來研究心肌運動功能的新技術［3］，既往研究探討了ANTH藥物心肌毒性與3D-STI技術獲取單一方向上心肌運動應變參數之間的關系［4-5］；而本文應用3D-STI技術獲取心肌整體扭轉運動的新參數，是對于左室心肌整體扭轉角度變化的直接測量，使得對左室功能的研究突破了僅研究長軸及短軸方向，更能從立體空間的旋轉、扭轉及同步性上進一步評估左室功能；血清高敏肌鈣蛋白（Hs-cTnT）為臨床評估亞臨床心肌細胞損傷及預后的敏感血清學指標［6］。本研究旨在探索新參數和血清Hs-cTnT協同監測早期心肌損害的優勢及兩者的相關性，同時預測不良心臟事件的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月～2020年12月乳癌術后化療患者，納入標準：采用AC（表柔比星+環磷酰胺）方案，化療期間未采用其他放化療；心電圖及相關常規實驗室檢查正常；無先心病、冠心病及高血壓等基礎疾病；依從性好且能配合檢查者。排除標準：因患者肥胖或術后左側胸壁組織過少等無法獲得清晰聲像圖及數據；化療期間有遠處轉移或預估生存時間少于1年；化療期間應用其他心臟毒性藥物或心臟保護方案者。最終納入研究患者82例，年齡31～63（47.2±8.2）歲。分別于化療前（I組）、化療2周期（Ⅱ組）、4周期（Ⅲ組）、6周期（Ⅳ組）行3DSTI技術及常規心臟超聲，并檢測血清Hs-cTnT。

1.2 方法

Hs-cTnT臨床檢驗方法：采用德國Elecsys 2010分析儀，通過電化學發光免疫法，于患者各化療周期后監測血清Hs-cTnT濃度，正常值小于14 pg/mL。

使用Vivid E9 型彩色多普勒超聲儀器（GE），配備4V-D及M5S心臟探頭，四維EchoPAc工作站脫機分析軟件。患者左側臥位，靜息狀態下并連接三導聯心電圖，使用M5S心臟探頭獲取常規超聲心動圖參數：左室舒張末期內徑（LVIDd）、室間隔舒張末期厚度（IVSd）、左室后壁舒張末期厚度（LVPWd），同時通過雙平面Simpson法測得左心室射血分數（EF）。

3D-STI技術參數獲取：使用4V-D容積探頭，于心尖四腔切面，圖像需完全顯示左心室心內膜及心外膜，屏住呼吸進入4D模式，同時幀頻始終大于心率的40%，圖像無拼接錯位且心電圖穩定后，存儲三維圖形。脫機軟件分析，自動識別并描記收縮期、舒張期的左室心內膜及心外膜，將左室心肌劃分為17個節段，獲得各參數：左室扭轉角度峰值（Ptw）、左室扭矩（Tor）、面積應變（GAS）、縱向應變（GLS）、圓周應變（GCS）、徑向應變（GRS）、舒張末期容積（EDV）、收縮末期容積（ESV）和左室短軸縮短率（FS），并獲得左室各節段扭轉和整體應變曲線變化及牛眼圖（圖1）。

圖1 患者牛眼圖及應變曲線Fig.1 Bull's eye diagram and strain curves of a patient.

1.3 統計學分析

采用SPSS20.0軟件進行數據分析，計量資料均以均數±標準差表示，對以上參數均行正態檢驗和方差齊性檢驗，采用單因素方差分析進行組間比較，采用SNK檢驗進行兩兩比較，相關性分析使用Pearson檢驗，繪制3D-STI各參數的ROC曲線，計算曲線下最大面積和截斷值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 常規參數比較

化療前后LVIDd、IVSd、LVPWd、EF、FS、EDV 及ESV等參數的差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 各組常規參數的比較Tab.1 Comparison of routine parameters in each group(Mean±SD)

2.2 3D-STI參數、血清Hs-cTnT的比較

4 組間的Ptw 及Tor 的差異均有統計學意義（P＜0.05）；Ⅲ與I組比較，GLS 的差異有統計學意義（P＜0.05）；Ⅳ組與I組比較，GRS發生減低，差異有統計學意義（P＜0.05）；化療前后，GCS 差異無統計學意義（P＞0.05）。化學治療前后，Hs-cTnT濃度始終未超過正常范圍（＜14 pg/mL），但各組組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），隨著ANTH劑量累計，Hs-cTnT的升高有統計學意義（表2）。

表2 各組3D-STI 參數及Hs-cTnT的比較Tab.2 Comparison of 3D-STI parameters and Hs-cTnT in each group(Mean±SD)

2.3 3D-STI各參數評估ANTH早期心肌損害比較

Ptw、Tor的曲線下面積分別為0.954、0.912，遠大于其余參數GLS、GRS及GCS的曲線下面積（圖2）。取約登指數最大時，得到Ptw、Tor 截斷值，分別為11.25°、1.33°/cm；當Ptw減小至11.25°，評估化療藥物發生早期心肌損傷的敏感度及特異性為90.6%、86.6%；當Tor減小至1.33°/cm，評估化療藥物發生早期心肌損傷的敏感度及特異性為85.3%、84.2%（表3）。

表3 3D-STI參數ROC分析結果Tab.3 ROC analysis result of 3D-STI parameters

圖2 3D-STI各參數的ROC曲線Fig.2 3D-STI ROC curves of each parameter.

3 討論

ANTH作為臨床化療基石藥物，在帶來確切治療腫瘤效果的同時，也伴隨著不容忽視的毒性作用。其中ANTH所致心肌損損害為限制臨床用藥最為主要的因素。有研究顯示，ANTH體內累計計量與心力衰竭發生率存在直接關系，即使低于安全計量使用，也存在無癥狀心功能不全的風險［7］。ANTH的心肌毒性作用與累積劑量密切有關，即使阿奇霉素劑量僅有200 mg/m2，也有10%發生心肌毒性的風險［8］，嚴重影響患者的預后及生活質量。評估早期隱匿性心肌毒性的發生及尋找有效預防措施成為臨床關注的焦點。

心肌肌鈣蛋白是檢測心肌損傷以及壞死的重要標志物，有較多研究認為血清肌鈣蛋白有助于診斷和預測各種心血管病變，同時判斷預后［9］。其中，血清Hs-cTnT的變化對心臟微小損傷敏感度高，有可能檢測到少量心肌細胞的受損。以往研究多應用Hs-cTnT判斷急性心梗的心肌損傷程度及預后，極少用于評估化療患者心肌損害程度。本研究結果顯示，在ANTH化療前后，血清Hs-cTnT測值均低于正常值，但四組組間比較，其值的升高有統計學意義，可以認為隨著ANTH劑量累計，HscTnT持續明顯升高，化療2周期后ANTH即對心肌細胞產生早期損害作用。但是血清Hs-cTnT不能評估心肌細胞運動功能是否發生早期變化。

心內膜心肌活檢是診斷ANTH早期心肌損傷的金標準［10］，其有創性限制臨床應用。現臨床常用指標為EF，EF通過描記心內膜反應心室容積變化率，對發現早期心肌運動局部微小變化敏感性較低。有學者應用2D-STI發現抗腫瘤治療周期至中期時，左室整體縱向應變明顯減低，能夠發現心肌細胞亞臨床損傷，但2DSTI只能觀察二維平面心肌纖維位移變化，不能評估心室整體運動形變［11］。3D-STI技術是對心肌運動斑點在立體空間中的軌跡進行追蹤，反應心室功能在三維空間中局部和整體的變化［12］。

左室心內、中、外膜下心肌心肌纖維分別呈右手螺旋排列、環形排列及左手螺旋排列，心肌升段收縮左室呈逆時針扭轉，降段收縮順時針扭轉，心肌纖維這種特殊排列方式決定了左室整體運動如“擰毛巾”般扭轉運動［13］。左室心肌扭轉運動是以左室長軸為中軸，心尖部相對于基底部的旋轉運動，心肌扭轉使得15%的心肌纖維縮短率提供了60%～70%的射血分數，對左室射血具有重要作用［14］。有學者認為，3D-STI技術與核磁共振所得心室扭轉運動角度強相關［15］，與另一研究［16］一致，說明3D-STI技術評估左室整體扭轉運動功能變化具有較高準確性。有學者應用斑點追蹤技術研究心肌梗死患者左室扭轉角度變化，結果顯示心肌梗死左室射血減低組患者左室扭轉角度均低于對照組，且左室扭轉角度與左室射血分數顯著相關［17］。本研究應用3D-STI技術獲取左室扭轉運動變化聯合血清Hs-cTnT，預測ANTH化療患者心肌毒性的早期發生。

本組研究顯示，Ptw及Tor在ANTH化療2周期后，左心室整體的扭轉運動參數Ptw、Tor開始下降，心肌細胞發生早期毒性損害。從ROC曲線可知，左心室Ptw、Tor及曲線下面積分別為0.954、0.912，均具有很高的特異性及敏感度。ANTH對心肌細胞的毒性作用，現多認為早期表現為細胞水腫、空泡變形，計量累計而細胞變形加重，產生細胞纖維素樣及溶解性壞死［18］，室壁心肌纖維整體收縮舒張減弱，致心室扭轉運動障礙，Ptw、Tor明顯減低。有研究發現淋巴瘤患者應用ANTH 2周期及4周期后，左室旋轉及扭轉功能整體下降［19］；有學者認為在擴張性心肌病患者中左室扭轉及旋轉與心肌射血分數存在強相關性（r=-0.50，P＜0.001），左室基底部旋轉可用于評估左室收縮障礙發生程度［20］；也有研究認為，左室旋轉及扭轉運動的改變能夠反應系統性紅斑狼瘡患者左室收縮功能的早期改變［21］。上述研究均與本文結果相似，左室扭轉運動在化療周期中對評估ANTH早期心肌損傷具有較高的敏感度及特異性。

本研究中，常規超聲心動圖參數與GCS化療前后差異無統計學意義。GAS在2周期化療后也發生變化，差異有統計學意義，GLS及GRS分別于化療4周期及6周期才發生減低。其中，GLS為心肌纖維在長軸方向的縮短率，心內膜下縱行心肌纖維主要影響GLS，心內膜中含有豐富的微血管，比心外膜更容易發生藥物毒性產物蓄積，細胞外基質膠原沉積以及微血管纖維化的發生，心內膜面損傷，但GLS僅僅只體現單一長軸方向心內膜的變化，敏感度和特異性均低于扭轉參數，對監測心肌細胞整體運動功能減低準確性不高。而GAS為心內膜縱向應變與圓周應變的綜合體現，對早期心肌毒性的發生較為敏感，與既往研究［22］結果相同，GAS的ROC曲線下面積為0.822，特異性及敏感度均較左室扭轉參數低，可能是GAS不能反應左室徑向運動的改變。

本研究的局限性在于，對研究對象隨訪有限，不能反映ANTH遲發性或慢性心肌毒性；樣本量有限；未對其他抗腫瘤藥物早期心肌毒性作用進行對比研究。

綜上，ANTH早期對心肌細胞具有毒性作用，3DSTI技術獲取的左室扭轉運動參數聯合Hs-cTnT可以快速早期檢測ANTH所致的心肌損害，同時預測不良心血管事件，為臨床診療提供重要參考。