顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化對(duì)急性腦梗死患者溶栓治療的臨床預(yù)后影響

劉 瀟，余浩佳，辛世萌

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)重癥科，遼寧 大連116023

腦卒中目前仍然是世界第二大死亡原因，也是導(dǎo)致患者長(zhǎng)期殘疾的主要原因［1-2］。急性腦梗死是主要的卒中類型。在亞洲人群中，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死占比最大［3］。血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化過程中不可或缺的一部分［4］。除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外，顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化（IAC）也是急性腦梗死患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5-6］。2018年發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出：靜脈溶栓是血管再通的首選方法（I級(jí)推薦A級(jí)證據(jù)）［7］。然而，能夠從溶栓治療中獲益的患者不足3%［8］。現(xiàn)有研究建議聯(lián)合應(yīng)用核磁共振腦部灌注加權(quán)成像及腦部彌散加權(quán)成像診斷早期腦梗死缺血半暗帶，從而判斷預(yù)后情況，但溶栓治療具有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，完善顱腦核磁耗時(shí)較長(zhǎng)，易造成不必要的時(shí)間延誤［9］。而顱腦CT具有無創(chuàng)性、簡(jiǎn)便、快捷等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也是接診時(shí)疑似腦梗死患者首選的影像學(xué)檢查方法［7］。顱腦CT對(duì)鈣化灶的檢測(cè)具有高敏感度和特異性［10］。

在心血管疾病研究中，研究者通過冠脈CT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)冠脈鈣化是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后冠心病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［11-12］。既往研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者機(jī)械取栓前的頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化體積越大，表明術(shù)后動(dòng)脈血運(yùn)重建較差，功能預(yù)后較差［13］。而在靜脈溶栓方面，歐洲一項(xiàng)研究表明，對(duì)于接受靜脈溶栓治療的腦梗死患者來說，顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化是一個(gè)獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因子，不影響靜脈溶栓治療的有效性或安全性。但該研究主要依賴鈣化的范圍及厚度進(jìn)行評(píng)分，相對(duì)主觀，存在一定局限性［14］。為發(fā)展定量測(cè)定方法，有學(xué)者使用特殊的插件及免費(fèi)的ImageJ軟件測(cè)量鈣化灶，將高于預(yù)設(shè)閾值的像素?cái)?shù)和增量相乘來計(jì)算鈣化容積，對(duì)鈣化容積進(jìn)行定量計(jì)算，大大提高了鈣化量的精度及準(zhǔn)確度［15］。本研究試圖通過對(duì)IAC進(jìn)行半自動(dòng)測(cè)量，回顧性分析接受溶栓治療的急性腦梗死患者顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化程度對(duì)臨床預(yù)后的影響，以便積極預(yù)判預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2020年8月～2021年9月入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科并接受靜脈溶栓治療的急性前循環(huán)腦梗死患者124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)癥狀、體征及輔助檢查，考慮定位為前循環(huán)腦梗死的患者［7］；就診時(shí)完善顱腦CT以排除顱內(nèi)出血，并于發(fā)病時(shí)間窗（6 h）內(nèi)接受靜脈溶栓治療；患者病前改良Rankin 量表（mRS）評(píng)分＜3分，生活可基本自理，既往無腦梗死后遺癥狀，從本次發(fā)病起3個(gè)月內(nèi)未患其他嚴(yán)重疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦CT存在血腫或腫瘤占位效應(yīng)等影像學(xué)表現(xiàn)的患者；靜脈溶栓治療后橋接動(dòng)脈取栓、動(dòng)脈溶栓或血管成形術(shù)等治療的患者；存在外傷或其他重大疾病病史，如惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、肝腎功能衰竭、血液疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 研究指標(biāo) 包括一般資料、既往病史及用藥史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及結(jié)局指標(biāo)。（1）一般資料：年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、發(fā)病至溶栓時(shí)間、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分。（2）既往病史及用藥史：高血壓病史、糖尿病史、腦卒中史、冠心病史、房顫史、既往口服抗凝藥物及抗血小板聚集藥物史。（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（Plt）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、同型半胱氨酸（Hcy）、空腹血糖、低密度脂蛋白（LDL）、肌酐/尿素氮比值、尿酸（UA）、血磷、血鈣、鈣磷乘積。（4）結(jié)局指標(biāo)：住院時(shí)間、出院NIHSS評(píng)分。

1.2.2 頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化容積的評(píng)估 所有患者均于發(fā)病時(shí)完成顱腦CT，采用美國國立衛(wèi)生院研究開發(fā)的圖像處理軟件ImageJ對(duì)DCM格式的影像學(xué)圖像進(jìn)行評(píng)估，選擇垂體窩層面及床突層面的顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部，計(jì)算鈣化容積。

1.2.3 分組 電話隨訪評(píng)估患者出院后3月時(shí)的臨床預(yù)后情況，并根據(jù)改良Rankin量表（mRS）進(jìn)行評(píng)分，mRS評(píng)分＜3分的患者納入預(yù)后良好組（n=87），mRS評(píng)分≥3分的患者納入預(yù)后不良組（n=37）。

1.3 相關(guān)研究標(biāo)準(zhǔn)及頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化容積的計(jì)算方法

1.3.1 顱腦CT參數(shù)標(biāo)準(zhǔn) 采用我院Siemens 64層螺旋CT，掃描參數(shù)為120 kV，260 mAs，層厚為5 mm。所有神經(jīng)影像學(xué)圖像均采用軸位掃描，掃描范圍從外耳孔下緣至顱頂部。

1.3.2 頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化容積的計(jì)算方法 調(diào)整圖像的窗位為200 Hu，窗寬為800 Hu。鈣化灶定義為CT值＞130 Hu的病灶。標(biāo)記鈣化灶后，利用ImageJ中的插件測(cè)量每一層面目標(biāo)部位的鈣化面積，各層圖像鈣化面積之和與層厚的乘積即為鈣化容積（圖1）。由我院1名影像科醫(yī)師和1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在僅了解患者的主要診斷的情況下，分別測(cè)量責(zé)任血管側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部的鈣化容積，兩次結(jié)果取平均值。若兩人測(cè)量值相差10 mm3以上，則均需重新測(cè)量，取第2次測(cè)量的平均值為鈣化容積。

圖1 頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化容積的計(jì)算過程示例Fig.1 Example of the calculation process of the internal carotid artery calcification volume.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)預(yù)后可能產(chǎn)生影響的因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過Logistic 回歸計(jì)算鈣化容積及溶栓前NIHSS評(píng)分的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，采用Medcalc 18.2.1統(tǒng)計(jì)軟件，納入溶栓前NIHSS 評(píng)分及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子繪制ROC曲線，并用Delong法計(jì)算兩者曲線下面積（AUC），采用Z檢驗(yàn)比較兩種指標(biāo)間AUC的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本資料及鈣化容積的比較

預(yù)后良好組患者相較于預(yù)后不良組年齡偏小，溶栓前NIHSS 評(píng)分偏低；BMI 較預(yù)后不良組偏高（P＜0.05）。預(yù)后良好組的房顫患病率低于預(yù)后不良組（P＜0.05）。預(yù)后良好組患者的WBC、NLR、INR、空腹血糖水平均低于預(yù)后不良組，Plt、血磷、鈣磷乘積均高于預(yù)后不良組（P＜0.05）。預(yù)后良好組的鈣化容積明顯低于預(yù)后不良組（P＜0.05，表1）。

表1 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者的基本資料及鈣化容積的比較Tab.1 Comparison of basic data and calcification volume between patients with good prognosis and poor prognosis

在結(jié)局指標(biāo)方面，相較于預(yù)后不良組，預(yù)后良好組的住院時(shí)間更短［7.00（6.00，7.00）vs8.00（7.00，11.00）］，出院時(shí)NIHSS 評(píng)分更低［1.00（0.00，2.00）vs10.00（3.00，12.00）］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者的結(jié)局指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of outcome between patients with good prognosis and poor prognosis

2.2 患者預(yù)后不良影響因素的Logistic回歸分析

將單因素分析中P＜0.05 的影響因素納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：鈣化容積的增大將增加患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.10，95%CI=1.05～1.21），鈣化容積是接受靜脈溶栓治療的急性前循環(huán)腦梗死患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 患者預(yù)后不良影響因素的Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of factors influencing the poor prognosis of patients

2.3 溶栓前NIHSS評(píng)分聯(lián)合鈣化容積的ROC曲線分析

溶栓前NIHSS 評(píng)分的AUC=0.77（95%CI：0.69～0.85，P＜0.05），截點(diǎn)值為5分，敏感度為75.7%，特異性為72.4%；溶栓前NIHSS評(píng)分聯(lián)合鈣化容積的AUC=0.83（95%CI：0.75～0.89，P＜0.05），敏感度為75.7%，特異性為80.5%。相較于單獨(dú)應(yīng)用溶栓前NIHSS評(píng)分，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子對(duì)患者預(yù)后情況的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.21，P=0.027，圖2、表4）。

表4 溶栓前NIHSS評(píng)分及溶栓前NIHSS評(píng)分聯(lián)合鈣化容積的預(yù)測(cè)價(jià)值分析Tab.4 Predictive value of NIHSS score before thrombolysis and NIHSS score combined with calcification volume before thrombolysis

圖2 溶栓前NIHSS評(píng)分及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況的ROC曲線Fig.2 ROC curve of NIHSS score and combined predictors before thrombolysis to predict the prognosis of patients.

3 討論

有學(xué)者通過對(duì)患者顱腦CT所示鈣化程度及血管造影術(shù)結(jié)果相比較，得出IAC與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)的結(jié)論；另有研究通過完善血管造影術(shù)發(fā)現(xiàn)，重度鈣化與頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部狹窄＞50%相關(guān)，這可能也對(duì)患者預(yù)后不良起到了促進(jìn)作用［16-17］。雖然靜脈溶栓治療是血管再通的重要手段，但是如果責(zé)任動(dòng)脈處存在狹窄，仍然會(huì)導(dǎo)致血液灌注不足，引起患者神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，進(jìn)而影響患者的預(yù)后情況。

既往組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)膜鈣化常可見于未見狹窄的血管段，可引起血管末端出現(xiàn)低灌注，進(jìn)而影響該血管所支配的腦區(qū)的功能［18］。有學(xué)者還在腦梗死患者的責(zé)任動(dòng)脈下游發(fā)現(xiàn)微栓塞，推測(cè)可能與其顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化程度相關(guān)［19］。因此，可推測(cè)責(zé)任動(dòng)脈管腔鈣化越嚴(yán)重，其下游的微栓塞可能越多，出現(xiàn)大動(dòng)脈栓塞的可能性越大，預(yù)后可能越差。

有研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥作用導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞侵襲、血管平滑肌細(xì)胞增殖等細(xì)胞水平的變化也會(huì)導(dǎo)致血管鈣化發(fā)生，同時(shí)還會(huì)發(fā)生脂質(zhì)積累、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白功能障礙等分子水平的變化，這些不穩(wěn)定的斑塊在血管內(nèi)壁上形成并發(fā)展成為阻塞性病灶［20］。同時(shí)，不穩(wěn)定的點(diǎn)狀鈣化也可能會(huì)引發(fā)斑塊破裂，造成遠(yuǎn)端血管栓塞，進(jìn)而影響患者的預(yù)后情況［21］。也有研究發(fā)現(xiàn)IAC是顱腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是發(fā)生在腦深部的微出血，溶栓治療也存在出血風(fēng)險(xiǎn)，IAC可能會(huì)使這一風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響［22］。但歐洲一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化并不會(huì)增加溶栓后腦出血的風(fēng)險(xiǎn)［14］。未來還需要進(jìn)一步研究以闡明相關(guān)機(jī)制。

有學(xué)者對(duì)急性腦梗死患者出院后情況進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)患者顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化程度與其新發(fā)生的血管事件及死亡率顯著相關(guān)，考慮IAC檢測(cè)可以構(gòu)成一個(gè)簡(jiǎn)單的指標(biāo)，用于篩選高危缺血性卒中患者［6］。這與本研究的結(jié)論相似，但本研究著重關(guān)注接受靜脈溶栓治療的患者，揭示了血管鈣化對(duì)靜脈溶栓治療的治療后效果。不過，也有研究未發(fā)現(xiàn)IAC程度與溶栓治療后功能結(jié)果的相關(guān)性，可能是大血管閉塞影響了溶栓治療的效果及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同所致，但該研究也發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化的患者更傾向于向預(yù)后不良的情勢(shì)發(fā)展［23］。

本研究基于患者于門診或急診就診時(shí)的顱腦CT圖像，采用定量計(jì)算方法來量化顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈的鈣化程度，結(jié)果更加精確可靠；另外，本研究探討分析了溶栓前NIHSS評(píng)分聯(lián)合鈣化容積對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)就診患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸提供了新的預(yù)判指標(biāo)，具有積極的意義。

此外，本研究也存在一定局限性：本研究為回顧性研究，且所收集的樣本量較小，研究過程中存在失訪現(xiàn)象，可能存在數(shù)據(jù)的偏倚。未來還需要加強(qiáng)宣教，讓廣大居民了解急性腦梗死這一疾病及規(guī)律隨訪的重要性，通過更大樣本量的多中心前瞻性研究來校正。

綜上所述，對(duì)于接受溶栓治療的急性腦梗死患者來說，其臨床預(yù)后與責(zé)任側(cè)顱內(nèi)段頸內(nèi)動(dòng)脈鈣化相關(guān)，提示顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化容積可視為篩選預(yù)后良好者的指標(biāo)，為急性腦梗死臨床預(yù)后方面的研究提供參考。了解IAC及其影響急性腦梗死預(yù)后的機(jī)制也具有重要意義。