基于文獻數據挖掘白塞病中醫證型特點及用藥規律研究

賀明玉　劉健　方妍妍　王帆帆　韓琦　李旭

【摘 要】目的：基于數據挖掘技術歸納總結白塞病的證型、病機特點及用藥規律。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）等數據庫自建庫至2021年5月中醫藥治療白塞病的文獻，提取基本信息建立數據庫，進行頻次統計、關聯規則分析、聚類分析、復雜網絡分析。結果：納入文獻152篇，其中100篇報告了中醫證型，142篇報告了中藥處方;常見證型有濕熱蘊毒證、肝腎陰虛證、濕熱蘊脾證等;高頻藥物有生地黃、黃芩、當歸等，藥性多寒，藥味多苦，多歸于肝經;關聯規則分析得到18條二項關聯，5條三項關聯;聚類分析得到3個藥物組合;復雜網絡分析得到藥物構成的核心藥物群。結論：白塞病中醫證型以濕熱蘊毒為主，病機以濕熱為基礎，與陰虛、血瘀關系密切，治療以苦寒之藥清熱燥濕為主，兼顧滋陰解毒與行血。

【關鍵詞】 白塞病;文獻數據挖掘;用藥規律;中醫證型

Research on the Characteristics of TCM Syndrome Types and Medication Rules of Behcet Disease Based on Literature Data MiningHE Ming-yu，LIU Jian，FANG Yan-yan，WANG Fan-fan，HAN Qi，LI Xu

【ABSTRACT】Objective：To summarize the syndrome types，pathogenesis characteristics and medication rules of Behcet disease based on the data mining technology.Methods：Literature on the treatment of Behcet disease by traditional Chinese medicine（TCM）was retrieved by computer from the databases such as CNKI，VIP，Wanfang（from the establishment of the databases to May 2021）.The basic information was extracted and the database was established for frequency statistics，association rule analysis，cluster analysis and complex network analysis.Results：One hundred and fifty-two articles were included，of which 100 articles reported TCM syndrome types and 142 articles reported TCM prescriptions.The common syndrome types are dampness heat accumulating toxin syndrome，liver and kidney yin deficiency syndrome，dampness heat accumulating spleen syndrome，etc..The high frequency drugs include raw Dihuang（Radix Rehmanniae），Huangqin（Radix Scutellariae），and Danggui（Radix Angelicae Sinensis）.They are mostly cold and bitter，and most of them belong to the liver meridian.Association rule analysis results in eighteen binomial associations and five trinomial associations.Three drug combinations were obtained by cluster analysis.The core drug groups were obtained by complex network analysis.Conclusion：Dampness heat accumulating toxin syndrome is the main syndrome of Behcet disease，and its pathogenesis is based on dampness heat，which is closely related to yin deficiency and blood stasis.The treatment is mainly based on the bitter cold medicine of clearing heat and drying dampness，consideration is also given to nourishing yin，detoxifying and blood circulation.

【Keywords】 behcet disease;literature data mining;rule of medication;TCM syndrome type

白塞病（behcet disease，BD）是一種慢性、反復性、多系統損害性疾病。其主要病理改變為血管炎，特征性臨床表現為復發性口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼部和皮膚病變，嚴重者可累及血管、消化道等器官[1]。BD屬中醫學“狐惑病”范疇[1]，病因及發病機制尚不明確，有研究表明，可能與遺傳、免疫及微生物感染有關[3-4]。目前，對于BD的治療多以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，雖有一定療效，但不良反應較明顯[5]。中醫藥因療效顯著且不良反應相對較小，在BD治療中越來越受重視[6]。本研究通過搜集、整理、分析中醫藥治療BD的相關文獻，統計BD中醫證型，挖掘臨床用藥規律，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）等數據庫自建庫至2021年5月中醫藥治療BD的相關文獻。采用主題詞與自由詞相結合的方式，檢索詞為“白塞病”“白塞綜合征”“狐惑病”“貝赫切特病”“中醫”“中藥”“中醫藥”“草藥”“中草藥”。

1.2 診斷標準 按照1989年國際診斷（分類）標準[7]：反復口腔潰瘍，1年內反復發作至少3次，并伴以下任意2項者，可確診為本病。①反復外陰潰瘍;②眼病變;③皮膚病變;④針刺反應陽性。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準;②以中醫藥為主要治療方法;③處方藥物組成完整或提及中醫證型;④重復發表而內容相似者，選擇論述較全面的1篇錄入。

1.4 排除標準 ①理論探討及綜述類文獻;②動物實驗研究;③藥物組成不完整的文獻;④重復文獻或重復研究。

1.5 文獻篩選 利用NoteExpress 3.2.0.7103進行查重與排重。閱讀摘要，對文獻進行初篩;通過閱讀全文進行二次篩選。

1.6 數據處理與分析

1.6.1 數據處理 參考《中醫診斷學》[8]和《中醫病證診斷療效標準》[9]對納入文獻提及的中醫證型進行統一化處理，如“瘀血阻滯證”“瘀血阻絡證”統一為“瘀血阻滯證”。根據《中藥學》[10]和2015版《中華人民共和國藥典》[11]對中藥名稱進行規范，如“云苓”規范為“茯苓”，“廣陳皮”規范為“陳皮”等。

1.6.2 數據統計分析 ①采用Excel 2019統計文獻數量、中醫證型、用藥頻次（根據四氣、五味、歸經進行分類）。②采用SPSS Clementine Client 11.1進行關聯規則分析，用Apriori算法建模，設定最小支持度為15%，最小置信度為60%，提升度>1，獲得潛在藥物配伍。③使用SPSS statistics 21.0進行高頻藥物聚類分析，挖掘藥物分類組合規律。④使用Liquorice軟件1.0運用復雜網絡分析方法，獲得核心藥物群，繪制復雜網絡圖。

2 結 果

2.1 文獻基本情況 共獲得文獻1923篇，經篩選后最終納入152篇。其中，報告中醫證型的文獻142篇，報告中藥治療的文獻100篇。具體檢索及篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻中醫證型統計 100篇涉及中醫證型的文獻共報告證型16個，排名前3的證型分別為濕熱蘊毒證、肝腎陰虛證、濕熱蘊脾證。見圖2。

2.3 納入文獻藥物分析

2.3.1 中藥頻次分析 中藥治療BD相關文獻共涉及228味中藥，使用總頻次為2163次。使用頻次最多的是生地黃，在中藥治療BD的142篇文獻中出現89次，占62.68%。使用頻率≥30%的高頻中藥共12味。見表1。

2.3.2 中藥功效分析 根據《中藥學》對出現的中藥按照主要功效進行分類統計，228味中藥主要歸類于清熱藥、補虛藥、利水滲濕藥等17大類，其中出現頻次最多的前3類分別是清熱藥755次（35.60%）、補虛藥558次（26.31%）及利水滲濕藥213次（10.04%）。見表2。

2.3.3 中藥四氣、五味與歸經分析 根據《中藥學》對出現的228味中藥按照四氣、五味及歸經進行分類與統計。中藥四氣分布第1位為寒（1184次），五味分布第1位是苦（1174次），歸經第1位是肝經（1030次）。見圖3至圖5。

2.4 高頻藥物關聯規則分析 采用SPSS clemen-tine Client 11.1對高頻藥物（頻率≥10%）進行關聯規則分析，設置最小支持度為15%，最小置信度為60%，得到二項關聯規則18條，見表3，三項關聯規則5條，見表4。

2.5 高頻藥物聚類分析 運用 SPSS statistics 21.0 對使用頻率在30%以上的12味高頻藥物進行聚類分析。見圖6。取類間距離15，按功效對藥物進行組合、分類。見表5。

2.6 復雜網絡分析 通過復雜網絡分析獲得核心藥物群。見表6、圖7。

3 討 論

BD中醫稱之為狐惑病，是由濕熱毒邪內蘊，循經上攻下注或痹阻經絡引起的以口、眼、咽、外陰潰爛等為主要表現的疾病[12]。關于狐惑病的描述，最早見于《傷寒雜病論》“狐惑之為病，狀如傷寒……蝕于喉為惑，蝕于陰為狐”。感染傷寒后，表邪不得外解，郁閉不出，營衛不暢，遂發為“狐惑”，病程纏綿，經久不愈，每因飲食、情志等因素誘發，日久損及臟腑。

3.1 BD病機以濕熱為基礎，與陰虛、血瘀關系密切 證型統計結果顯示，文獻報道證型以濕熱為主者居多，包括濕熱蘊毒、濕熱蘊脾、肝膽濕熱等證型。文獻數量顯示出濕熱的重要地位及研究者對濕熱的重視。BD內因為體質、飲食、情志等導致脾氣虧虛，不能運化水液，水濕停聚，日久化熱生蟲毒，腐蝕機體;外因為濕熱之邪侵擾機體，或濕邪侵襲，蘊久化熱，熱灼血絡，血滯成瘀，濕熱與瘀血互結，日久化生膿腫而發病。濕性黏滯導致BD癥狀反復發作，纏綿難愈。日久灼傷陰精，而致本虛標實之證。其病機主要為濕熱內蘊、毒滯血瘀，病機之根本在于脾虛濕盛。

3.2 BD用藥以苦寒為主，清熱利濕 對治療BD藥物性味分析可見，寒、苦、甘味藥物使用較多。苦能瀉、能燥、能堅，可清瀉火熱、燥濕堅陰，利水而不傷陰。寒性的苦味藥如梔子、黃芩可以清熱瀉火;又如黃連、黃柏，用于濕熱之證，謂之苦寒燥濕。甘者能補、能和、能緩，既可補益脾胃，增強脾之運化水濕之功，又可緩急止痛，調和諸藥以解毒。從歸經來看，所用藥物主要歸肝經、肺經以及脾經。肝主疏泄，開竅于目，調暢氣機。若平素情志郁怒，久則傷肝，致使肝失疏泄，氣機不暢日久郁滯化火，消灼津液，故可見目瘍、目赤等癥[13]。肺主通調水道，與脾、腎相合，共同參與調節津液代謝。若肺之宣降功能失常，則水液代謝失司，停聚于內。脾主運化水濕，脾胃損傷，脾失健運，水濕失于運化，停聚于內，日久化熱，濕熱內蘊而致胃氣不和，出現狐惑病癥中的“不欲飲食，惡聞食臭”。BD病機主要為濕熱內蘊、毒滯血瘀，病機之根本在于脾虛濕盛。故治療時以清熱利濕、解毒殺蟲為主，同時輔以化瘀排膿、健脾除濕。故用藥多選苦寒之品，并少佐甘溫之品，以防寒涼敗胃。

在關聯規則分析挖掘出的藥對藥組中發現，生地黃與其他藥物有較高的關聯度，常相須為用。既有功效接近、相輔相成的組合，如生地黃-玄參、生地黃-牡丹皮、生地黃-赤芍（清熱涼血），生地黃-知母、生地黃-梔子（清熱燥濕）、生地黃-澤瀉（清熱利水滲濕），又有性質、功效相異，配合使用卻能達到同一治療目的的藥物組合，如生地黃-白芍（清熱涼血與養血斂陰并用），生地黃-柴胡-黃芩（清熱涼血、燥濕與解表退熱并用）。

通過觀察聚類分析結果發現，C1以茯苓、澤瀉為主，茯苓味淡滲濕，利水不傷正;澤瀉甘寒，清利濕熱。BD濕熱內蘊日久，化生蟲毒，阻滯脈絡，黃柏清熱燥濕，赤芍、牡丹皮和金銀花為清熱解毒涼血之常用組合。C2之土茯苓利濕祛熱，長于解毒除濕，又能通利關節。現代藥理學研究表明，土茯苓所含的黃酮對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等有較強的抑制作用[14]，含有的落新婦苷對免疫反應有一定的抑制作用[15];此外，土茯苓可通過調節HPA軸代謝提高機體分泌皮質醇，從而抑制炎癥過度反應[16]。黃芪甘溫益氣，既可托毒排膿生肌治潰瘍瘡口久不愈合，又可溫補脾胃防寒涼藥物損傷脾胃。C3黃芩、黃連清熱燥濕解毒，瀉上、中二焦之火。通過復雜網絡分析挖掘出的核心處方以清熱燥濕、涼血解毒為主，兼益氣養血活血、利水滲濕，與關聯分析結果和聚類分析結果相互印證。

綜上所述，通過對中醫藥治療BD的文獻分析與數據挖掘可以發現，本病常見證型為濕熱蘊毒、肝腎陰虛、濕熱蘊脾等，病機以濕熱為基礎，與陰虛、血瘀關系密切。在治療時常常圍繞病機辨證用藥，以苦寒藥物為主，清熱燥濕、解毒殺蟲，同時輔以化瘀排膿、健脾除濕以增其功。

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收稿日期：2022-02-08;修回日期：2022-03-26