腫瘤相關膜性腎病患者的臨床及免疫病理分析

董 赫 馮 哲

1.北京豐臺醫院血液透析科，北京 100071；2.解放軍總醫院腎臟內科，北京 100853

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是原發性腎臟病的常見病理類型之一。根據病因是否明確分為繼發性膜性腎?。╯econdary membranous nephropathy，SMN）和特發性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）。SMN 病因包括自身免疫性疾病、病毒感染、腫瘤、藥物等。除外繼發性因素可診斷為IMN。腫瘤導致的SMN 病理類型并不典型，本研究對102 例膜性腎病臨床及病理資料進行回顧性分析，旨在探討腫瘤導致的繼發性膜性腎病的臨床和病理特征，以期為患者的治療方案的選擇及病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析解放軍總醫院腎內科2017 年1 月至2018 年12 月收治的經過腎穿刺活檢確診為膜性腎病患者102 例。納入標準：①年齡＞18 歲，性別不限；②經腎臟穿刺活檢診斷膜性腎病，除外系統性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎Ⅴ型、自身免疫性疾病、乙型肝炎、丙型肝炎等感染等引起的SMN；③經超聲、CT 等影像學資料證實存在實體腫瘤。根據病因分組：IMN 組（特發組）91 例，腫瘤相關膜性腎?。[瘤組）11 例。

1.2 觀察指標

一般資料：年齡、性別、吸煙、高血壓、血尿、多漿膜腔積液等一般情況資料。

實驗室檢查：包括24 h 尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、補體C3、C4、抗磷脂酶A2 受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗體等。

1.3 腎臟病理檢查

組織活檢常規處理后，記錄免疫熒光IgG、IgA、IgM、C1q、C3、C4 等沉積情況，腎小管萎縮、腎間質炎細胞浸潤分級。腎小管萎縮、腎間質炎細胞浸潤，按病變所占皮質的面積比例分級：無病變（T0）、輕度（T1）＜25%、中度（T2）25%～50%、重度（T3）＞50%[1]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，如分類變量理論數＜10，采用Fisher 精確檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

腫瘤組的惡性腫瘤均為實體瘤，其中肺癌3 例、結腸癌2 例、甲狀腺癌3 例、前列腺癌、乳腺癌、胃癌各1 例。腫瘤組年齡高于特發組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。腫瘤組男性比例低于特發組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組吸煙、高血壓、血尿、血清白蛋白、血肌酐、血清C3、血清C4、24 h 尿蛋白、抗PLA2R 抗體陽性率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組病理資料比較

腫瘤組腎小管萎縮程度高于特發組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；兩組間腎間質炎細胞浸潤分極膜性腎病分期比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.3 兩組腎小球免疫熒光沉積情況

腫瘤組IgG4 沉積陽性率高于特發組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；兩組IgG1 沉積陽性率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。腫瘤組11 例患者中2 例血清抗PLA2 抗體陰性，腎組織有IgG、IgG1、IgG4 沉 積；8 例 患 者 中 血 清 抗PLA2R 抗 體 陽性，7 例腎小球有IgG、IgG1、IgG4 沉積；1 例腎小球有IgG、IgG1、IgG4、C3、C4、C1q 均有沉積，見表2。

表1 特發性膜性腎病和腫瘤相關性膜性腎病的臨床和病理特點比較

2.5 腫瘤相關膜性腎病患者的隨訪結果

3 例患者（病例1、4、6）PLA2R 陽性和IgG4 均陽性的患者中經過腫瘤治療和膜性腎病治療后3 年，2 例蛋白尿減少，水腫緩解，同時PLA2R 水平下降，1 例患者死亡。2 例患者（病例3、11）PLA2R 陰性，而IgG4陽性經過抗腫瘤及膜性腎病的治療，蛋白尿減少，水腫減輕，部分緩解。4 例患者（病例2、5、7、8）PLA2R陽性且IgG4 陽性，3 例經過抗腫瘤后，膜性腎病得到部分緩解，1 例沒有緩解。2 例患者失訪。見表2。

表2 腫瘤相關膜性腎病臨床和病理特點

3 討論

膜性腎病發病率逐年上升[2]，在腫瘤引起腎臟損傷病理類型中最常見，占44%～69%，并發腫瘤的發生率為1%～22%[3]。腫瘤相關性膜性腎病的診斷依賴于二者的伴隨性，不同研究中發病率差別較大，與醫療機構對腫瘤的篩查能力及隨訪時間造成對象納入標準不同有一定關系。腫瘤相關膜性腎病可分為血液系統腫瘤和實體腫瘤，血液系統腫瘤以白血病較為常見[2]，成人群體中實體瘤以肺癌最為常見[4-5]，前列腺癌、腎癌、乳腺癌和消化系統腫瘤為其他常見類型[6-7]。本研究中共102 例患者，其中肺癌3 例，甲狀腺癌3 例，前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌各1 例，符合以上發病類型。Lefaucheur 等[8]研究中年齡>65 歲多見，本研究平均年齡62 歲左右，與以上研究相似。章友康等[6]研究認為吸煙是腫瘤相關膜性腎病的高危因素，本研究未見到。是否與樣本量及病人的入選標準相關還有待于進一步研究。Beck 等[9]研究中發現腫瘤相關性膜性腎病與IMN 在蛋白尿、血肌酐、血壓之間差異無統計學意義（P<0.05）。本研究中兩組高血壓、鏡下血尿，血肌酐、24 h 尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

IgG4 的沉積物被認為是IMN 的特異標志物。Ohtani 等[10]認為腫瘤相關性膜性腎病腎小球IgG 亞型沉積以而IgG1、IgG2 為主，而IMN 以IgG4 為主。但是，有些學者認為IgG4 的沉積與惡行腫瘤相關膜性腎病沒有關系[11]。國內李世軍等[12]研究認為多數惡性腫瘤相關膜性腎病患者血清抗PLA2R 抗體陰性，腎組織以IgG1 沉積為主，少數抗PLA2R 抗體陽性，腎組織IgG1、IgG4 均有沉積可能是IMN 合并腫瘤。王素霞等[13]腫瘤相關膜性腎病Ig1、IgG2 比IMN 的染色強調度要強。本研究腫瘤組的IgG4 沉積陽性率為96.7%，特發組IgG4 的陽性率為81.8%，腫瘤組高于特發組，差異有統計學意義，與既往研究[4]相似。但兩組陽性率本身很高，對于具體病例鑒別繼發還是原發仍很困難。本研究中腫瘤組腎小管的萎縮程度比特發組重，差異有統計學意義?？紤]與其發病機制有關，但因樣本有限，結論還有待進一步研究論證。

Beck 等[9]第一次在IMN 中血清中檢測到抗PLA2R抗體，而在SMN 中鮮有出現。后來，學者們發現腎組織PLA2R 或者血清PLA2R 也可以在一些腫瘤相關膜性腎病中的病例中出現[14-16]。Zhang 等[4]研究發現血清PLA2R 陰性、腎小球PLA2R 陰性及IgG4 陰性的膜性腎病患者可能是惡性腫瘤線索。但有學者認為腎組織中IgG4 的沉積與腫瘤無關[17]。本研究中IMN 組抗PLA2R 抗體陽性率為81.3%，腫瘤相關性膜性腎病組抗PLA2R 抗體陽性率為72.7%，兩組PLA2R 抗體陽性率比較，差異無統計學意義（P >0.05）。而腫瘤組血清抗PLA2R、IgG4 互有交叉，抗PLA2R 作為IMN 診斷的生物學標志物，對于腫瘤有一定的影響[18-19]，但PLA2R、膜性腎病及腫瘤之間的關系還需要更多的基礎研究[20]。而IgG4 在腫瘤和膜性腎病之間扮演的角色、鑒別膜性腎病是原發還是繼發有待商榷。

腫瘤相關性腎小球病是副腫瘤綜合征在腎臟的表現，診斷多依賴于腎病與腫瘤活動的伴隨性[21-24]。但事實上，基于目前的臨床診斷手段的限制，某些生長緩慢、臨床隱匿的惡性腫瘤不能被及時發現，所以目前在現實的臨床工作中急須有更加敏感、特異的標志物出現能夠鑒別IMN 和腫瘤相關性膜性腎病，以免貽誤腫瘤的診斷和治療。本研究有如下局限性：①樣本量??；②部分病例失訪；③部分相關因素沒有納入研究范圍。如IgG2、腎小球PLA2R，THSD7A 等未納入研究，故目前從IgG 亞型陽性率和抗PLA2R 抗體是否陽性區分膜性腎病和腫瘤仍需慎重，而年齡60 歲左右、腎小管損傷相對不嚴重膜性腎病患者，應仔細排除潛在腫瘤。