經(jīng)肛門全直腸系膜切除術(shù)研究進(jìn)展述評*

任明揚(yáng) 楊選華

(川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院胃腸外科,四川 南充 637000)

1982年，Heald提出全直腸系膜切除 (Total mesorectal excision，TME)顯著降低了直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[1-2]。近年來， 隨著COREAN、COLORⅡ、ACOSOGZ6051、ALaCaRT等高級別循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果支持，推動了腹腔鏡直腸癌根治術(shù)在全球范圍內(nèi)廣泛開展[3-8]。在實際操作中，也確實會遇到一些特殊病例，如男性、肥胖、腫瘤較大、狹小骨盆、接受放化療治療等，對其施行腹腔鏡低位直腸癌TME手術(shù)有一定的困難[9]。經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)(Transanal minimally invasive surgery，TAMIS)[10]、經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術(shù)(Transanal endoscopic microsurgery，TEM)[11]和經(jīng)腹切除經(jīng)肛門吻合術(shù)式(Transabdominal and transanal，TATA)[12]相互交融，并應(yīng)用 TME 手術(shù)操作原則，啟發(fā)了外科醫(yī)師探索出了一種全新的術(shù)式，即經(jīng)肛門全直腸系膜切除(Transanal total mesorectal excision，taTME)。2010年，美國Sylla、中國陳遠(yuǎn)光等在世界上率先開展并報道腹腔鏡輔助下符合 NOTES 理念的腹腔鏡聯(lián)合經(jīng)肛內(nèi)鏡直腸癌根治術(shù)[13-14]；2012年中國張浩完成1例并于2013年在國際上首先報道了完全 NOTES(pure-NOTES)理念下的taTME手術(shù)[15]。Heald教授在 2013 年發(fā)表述評對該技術(shù)應(yīng)用前景予以肯定[16]。taTME經(jīng)歷了十余年的發(fā)展，已經(jīng)成為中低位直腸癌保肛手術(shù)的重要術(shù)式之一。大部分研究結(jié)果均顯示taTME 安全可行[17-24]，短期療效方面不劣于傳統(tǒng)腹腔鏡TME (Laparoscopic total mesorectal excision，lapTME)，但由于taTME技術(shù)相對復(fù)雜，存在一定的技術(shù)難度，具有較長的學(xué)習(xí)曲線[21, 25-28]，部分研究結(jié)果顯示taTME手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和局部復(fù)發(fā)率高[29]，因此，taTME 在發(fā)展過程中也一直受到爭議。 本研究結(jié)合團(tuán)隊的臨床實踐經(jīng)驗，針對taTME國內(nèi)外研究進(jìn)展作一述評。

1 近期療效

1.1 手術(shù)標(biāo)本質(zhì)量 手術(shù)標(biāo)本質(zhì)量是腫瘤手術(shù)質(zhì)量的重要評價指標(biāo)，主要包括系膜完整度，環(huán)周切緣陰性，上下切緣陰性。

由于經(jīng)肛腔鏡視野的放大效應(yīng)，理論上，taTME在中低位直腸癌手術(shù)的遠(yuǎn)切緣距離及環(huán)周切緣(Circumferential resection margin，CRM)陽性率方面具有一定的優(yōu)勢。中國taTME(CTRC) 注冊中心的1283例taTME患者進(jìn)行分析[20]，結(jié)果顯示81.9%的標(biāo)本完整，CRM陽性率為2.8%。taTME國際登記注冊研究[30]最新數(shù)據(jù)顯示，2653例taTME 患者，其中 107 例 CRM 陽性(4.0%)，標(biāo)本系膜完整率91.2%。單因素和多因素分析顯示，taTME與CRM陽性密切相關(guān)的因素有5個：距肛門1 cm以內(nèi)的腫瘤、前壁腫瘤、cT4腫瘤、壁外靜脈浸潤(EMVI)和術(shù)前基線MRF陽性。一項臨床研究對比了 226 例腹腔鏡輔助taTME與370例多孔機(jī)器人TME患者的短期治療效果[31]，結(jié)果顯示，兩者具有相當(dāng)?shù)腡ME完整率(99.1%vs99.2%)和 CRM陽性率(5.6%vs6.0%) 。 Robin等[32]根據(jù)Dutch ColoRectal Audit 發(fā)現(xiàn)，taTME 組和laTME 組之間的CRM 陽性率相似(4.3%vs4.0%，P=1.000)，并且taTME 組的轉(zhuǎn)化率明顯低于在 lapTME 組(1.5%vs8.6%，P<0.001)，Lin的薈萃分析[33]納入來自 12 項回顧性病例對照研究的 899 例病例，發(fā)現(xiàn) taTME 和 lapTME 組之間的腫瘤學(xué)結(jié)果無顯著差異，包括陽性CRM、陽性DRM、標(biāo)本質(zhì)量、臨時造口。另一項薈萃分析得到相似的結(jié)果[34]。

Veltcamp 等[35]比較了 taTME 與腹腔鏡 TME 患者術(shù)后直腸系膜殘留的情況；術(shù)后盆腔MRI檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，taTME較腹腔鏡TME術(shù)后直腸系膜殘留率顯著下降(3.1%vs46.9%，P<0.001)；多因素分析結(jié)果顯示，手術(shù)方式是影響術(shù)后直腸系膜殘留的唯一獨立危險因素。本研究認(rèn)為，taTME從直腸系膜最遠(yuǎn)端開始游離，有利于實現(xiàn)完全的直腸系膜切除;直腸標(biāo)本移除后經(jīng)肛視野有利于檢查遠(yuǎn)端直腸系膜有無殘留。

也有作者質(zhì)疑，taTME可能會造成系膜尾端殘留致遠(yuǎn)端系膜切除不足，導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)，影響患者的長期生存[36]。解剖學(xué)研究表明，直腸系膜末端位于肛直角上方1～2 cm處恥骨直腸肌水平[37]。taTME應(yīng)用于低位直腸癌，切斷直腸壁在此水平或以下，切斷后經(jīng)肛括約肌間間隙向上分離到達(dá)系膜尾端，然后在盆筋膜臟層和壁層之間的間隙分離，可將系膜尾端和主體完整切除；taTME應(yīng)用于中位直腸癌，切斷直腸壁在此水平稍上，直視開放切斷后，將遠(yuǎn)斷端稍向下裸化即達(dá)系膜尾端以下；充氣條件下，切斷后由于系膜與腸壁間的連接比系膜和盆筋膜壁層間的連接更緊密，常見系膜尾被動舉向斷端上方，加之腔鏡的放大作用，盆筋膜臟層和壁層之間的間隙更為明顯，同時向頭側(cè)牽拉系膜，循之分離，也可將系膜尾端和主體完整切除。

1.2 術(shù)中并發(fā)癥

自2010年至今，taTME已經(jīng)在國內(nèi)外多個醫(yī)療中心開展，其安全性和可行性已經(jīng)得到了初步的證明[17-24]。

1.2.1 尿道損傷 taTME手術(shù)中進(jìn)入錯誤的解剖層面很可能導(dǎo)致尿道損傷，早期taTME尿道損傷發(fā)生率高達(dá)6.7%～11.1%[38-39]。來自北美的taTME尸體手術(shù)操作培訓(xùn)結(jié)果同樣不容樂觀，20%擁有豐富直腸癌手術(shù)經(jīng)驗的術(shù)者會在尿道前列腺與直腸之間進(jìn)入錯誤的平面，有的甚至?xí)恢挂淮蔚負(fù)p傷尿道[40]。Penna等[41]2018 年發(fā)布國際taTME登記注冊研究的1594例的taTME手術(shù)大宗病例報道顯示，男性尿道損傷的概率是1.1%，5.7%的經(jīng)肛游離操作進(jìn)入了錯誤平面。尿道損傷并發(fā)癥發(fā)生率低，且主要發(fā)生于taTME開展早期，這可能與術(shù)者對解剖層面及重要標(biāo)志的認(rèn)識不足有關(guān)[42]，對相關(guān)解剖研究的不斷深入、輔助技術(shù)的應(yīng)用和規(guī)范化培訓(xùn)的實施，度過學(xué)習(xí)曲線后，其發(fā)生概率會明顯下降。

1.2.2 CO2栓塞 實施taTME手術(shù)時，因存在經(jīng)肛入路、頭高足低、狹窄空間操作、盆腔內(nèi)局部較高壓強(qiáng)、盆腔內(nèi)前列腺增生或陰道周圍血供豐富、術(shù)中靜脈損傷等高危因素[43-44]，taTME術(shù)中CO2栓塞的發(fā)生率可能增加。2019年，來自國際taTME注冊研究的資料顯示[45]，行 taTME 手術(shù)的 6375例患者中有 25 例 (0.4%)出現(xiàn)CO2栓塞。CO2栓塞并發(fā)癥雖發(fā)生率低，但是一旦發(fā)生嚴(yán)重的CO2栓塞，病死率極高。故預(yù)防及治療的關(guān)鍵是重視相關(guān)危險因素的控制，及時識別發(fā)生CO2栓塞的早期征象，采取積極有效的對癥處理[46]，降低經(jīng)肛手術(shù)組的氣腹灌注壓力可減少CO2栓塞的發(fā)生。

1.3 吻合口漏 已有文獻(xiàn)報道，taTME術(shù)后吻合口漏發(fā)生率為 6.4%～17.0%[31, 41, 47]。歐洲結(jié)直腸疾病學(xué)會(European Society of Coloproctology，ESCP)的一項多中心研究結(jié)果顯示[47]，taTME術(shù)后吻合口漏發(fā)生率高于lapTME手術(shù)(12.9%vs8.9%)，尤其是在低位吻合和男性病例中。中國taTME(CTRC)數(shù)據(jù)庫分析了來自全國43家中心的1461例taTME手術(shù)患者的臨床病例資料[48]，吻合口漏發(fā)生率7.0%，多因素分析結(jié)果顯示，未使用吻合器吻合和未行預(yù)防性造口為taTME 術(shù)后發(fā)生吻合口漏的獨立危險因素。一項薈萃分析[49]納入 14 項臨床研究來比較 taTME 與 lapTME 的短期療效，發(fā)現(xiàn)taTME組在二次手術(shù)率、住院時間、總并發(fā)癥發(fā)生率、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率和吻合口漏發(fā)生率(6.4%vs11.6%,OR0.53, 95%CI0.31～0.93,P=0.03)方面均低于lapTME 組 。

當(dāng)前研究結(jié)果顯示，taTME 總體吻合口漏發(fā)生率與lapTME相當(dāng)，因此，其并沒有顯著降低直腸癌手術(shù)吻合口漏的發(fā)生率。taTME術(shù)后吻合口漏的發(fā)生尚存在較多影響因素[50-55]，包括保留左結(jié)腸動脈與否、吻合口距離肛緣距離、吻合方式(手術(shù)吻合、吻合器吻合、改良Bacon、是否加固縫合吻合)和術(shù)者消化道重建熟練程度等，而且taTME技術(shù)并不能從根本上解決吻合腸管血供和張力的問題。因此，對于具有吻合口漏高危因素的人群，預(yù)防性造口可以降低吻合口漏的發(fā)生率，即使不能減少吻合口漏的發(fā)生，至少也可減少 C 級漏給患者帶來的二次手術(shù)率，減輕不良后果的嚴(yán)重程度[56]。

2 遠(yuǎn)期療效

2.1 局部復(fù)發(fā) 2019年，挪威發(fā)布了暫停開展taTME手術(shù)的消息[29]。該研究納入2014 年10 月～2018年10月157例 taTME病例，結(jié)果顯示，局部復(fù)發(fā)率為7.6%，其中有 8 例為多灶性復(fù)發(fā)模式，復(fù)發(fā)的特點是盆腔和側(cè)壁快速多灶性生長；預(yù)計的2.4年復(fù)發(fā)率為11.6%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于挪威結(jié)直腸癌登記數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫的2.4%，故宣布暫停taTME的開展。2020年，荷蘭的研究也報道了類似的多病灶復(fù)發(fā)模式[28]，該研究納入12家中心最初開展的120例 taTME病例，中位隨訪21.9個月，有12例(10%)出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，其中有8例為多病灶的復(fù)發(fā)模式；為分析復(fù)發(fā)的原因，該研究納入有超過45例taTME 手術(shù)經(jīng)驗、4 家臨床中心的266例taTME病例，發(fā)現(xiàn)總復(fù)發(fā)率為5.6%，如果剔除各中心前 10例開展的病例，則局部復(fù)發(fā)率僅為4.0%；最后該研究認(rèn)為，多病灶的復(fù)發(fā)模式確實與taTME手術(shù)相關(guān)，與術(shù)者經(jīng)驗有關(guān)，而與技術(shù)本身無明顯關(guān)系。Roodbeen等[57]在六個三級轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行了一項多中心隊列研究結(jié)果顯示，在符合分析條件的767例病例中，中位隨訪25.5個月后，有24例局部復(fù)發(fā)(Local recurrence, LR)，2年累計LR率為3%(95%CI2～5)。20加拿大taTME專家協(xié)作組織在“JAMA Netw Open”發(fā)表了8個大數(shù)據(jù)中心的中期腫瘤學(xué)結(jié)果[58]，共608例接受了taTME手術(shù)的患者被納入分析，中位隨訪時間27月(IQR 18～38月)，LR的發(fā)生率為3.6%(22例)，LR發(fā)生的中位時間為13月(IQR 9～19月)。taTME國際登記注冊研究將符合納入條件2803例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[59]，中位隨訪24個月(IQR，12～38 個月)后，2 年LR率為4.8%(95%CI3.8%～5.8%)。LR 主要位于骶前間隙 (30%)、吻合口 (25%) 或骨盆側(cè)壁 (23%)、4% 的患者報告了多灶性模式。ACOSOG Z6051 和 ALaCaRT 隨機(jī)試驗分別報告腹腔鏡TME的LR率為4.6%和5.4%，開腹TME為4.5%和3.1%[6-7]。taTME局部復(fù)發(fā)率與這些基于注冊的大型數(shù)據(jù)集報告的結(jié)果基本一致，表明 TaTME 具有等效或更好的局部疾病控制。

本團(tuán)隊也與國內(nèi)外著名 taTME專家進(jìn)行了溝通交流，認(rèn)為此類復(fù)發(fā)模式可能是因為早期開展，技術(shù)細(xì)節(jié)尚未完全度過學(xué)習(xí)曲線，如經(jīng)肛門荷包失敗時腫瘤溢出、省略直腸沖洗和高充氣壓力，這會導(dǎo)致增強(qiáng)活惡性細(xì)胞的多灶性植入，度過學(xué)習(xí)曲線后可以減少此類并發(fā)癥的發(fā)生[60]。

2.2 遠(yuǎn)期生存 張大朝等[61]隨訪29例結(jié)果顯示，中位隨訪時間為56(22～91)月，LR率為10.3%(3/29)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為20.7%(6/29);3年總體生存率(Coverall surial,OS)為96.6%，3年無病生存率(Disease-free survial,DFS)為83.2%；5年OS為87.6%，5年DFS為79.6%。Hol等[62]報道了荷蘭兩家臨床中心開展的159 例taTME的長期隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：3年、5年LR率分別為2.0%和4.0%，3年、5年DFS分別為92%和81%，3年、5年OS分別為83.6%和77.3%。Our等[63]隨訪50例taTME 患者的結(jié)果顯示，有2例(4%)局部復(fù)發(fā)，3年OS、DFS分別達(dá) 90% 和 79%。中國最早開展taTME的10家醫(yī)院發(fā)表了211 例 taTME 手術(shù)的長期生存結(jié)果[64]，中位隨訪時間為 35 個月，3年DFS為80.2%，3年OS為92.9%。

針對taTME對于直腸癌治療遠(yuǎn)期療效的影響，雖然目前沒有證據(jù)表明其能改善直腸癌治療的遠(yuǎn)期生存，但近期報道的多病灶復(fù)發(fā)模式仍需引起重視。本研究認(rèn)為，規(guī)范的培訓(xùn)及保證taTME的手術(shù)質(zhì)量是提高taTME 遠(yuǎn)期生存療效的關(guān)鍵因素，相信隨著 COLORⅢ、TaLaR等前瞻性多中心臨床研究的開展，taTME對比lapTME的遠(yuǎn)期療效將進(jìn)一步得到證實。

3 taTME術(shù)后功能恢復(fù)及生活質(zhì)量

taTME患者術(shù)后功能恢復(fù)及生活質(zhì)量一直以來是人們關(guān)注的重點之一。taTME在經(jīng)肛腔鏡放大的視野下，能更準(zhǔn)確地識別層面，從而更好地保護(hù)神經(jīng)，術(shù)后恢復(fù)及生活質(zhì)量應(yīng)該會更好。但是早期開展經(jīng)驗及認(rèn)識不足，也存在額外增加神經(jīng)損傷的風(fēng)險，且taTME術(shù)中長時間的肛門牽拉和經(jīng)肛操作時間較長，是否會對患者肛門功能造成影響，目前還有待進(jìn)一步研究。

Le?o等[65]對taTME術(shù)后患者進(jìn)行超聲內(nèi)鏡檢查后發(fā)現(xiàn)，有5例(25%)患者出現(xiàn)恥骨直腸肌的反常收縮，4例(20%)患者的內(nèi)括約肌有部分撕裂，2例(10%)患者存在腸管的反常收縮或黏膜脫垂，但外括約肌沒有明顯改變。Bjoern等[66]研究報道，taTME與lapTME術(shù)后患者低位前切除綜合征(Low anterior resection syndrome， LARS)評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但行 taTME 患者在控糞能力及排糞急迫感方面具有一定的劣勢，taTME與lapTME患者術(shù)后性功能相當(dāng)，但taTME組患者在排尿功能及生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢。Foo 等[67]研究顯示，taTME組術(shù)后3個月LARS的中位評分高達(dá)37分，明顯高于常規(guī)lapTME組的32分(P=0.045)；但在術(shù)后6個月和12個月時，兩組間的LARS評分和Wexner 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)多中心taTME術(shù)后功能橫斷面調(diào)查研究[68]納入316例病例，結(jié)果顯示，無 LARS、輕度 LARS和重度LARS患者比例分別為39.9%、28.2%和31.9%，術(shù)前新輔助治療、術(shù)前便秘和手工吻合是 taTME 患者術(shù)后1年內(nèi)控糞功能較差的獨立危險因素。一項薈萃分析[69]納入了14項臨床研究和6篇會議摘要，包括846例患者(599例taTME、247例lapTME)；結(jié)果顯示，兩組在嚴(yán)重 LARS評分方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

從上述研究可以看出，taTME 患者術(shù)后排尿、性生活及生活質(zhì)量方面與lapTME相當(dāng)。taTME患者術(shù)后早期肛管直腸功能較lapTME者可能更差，但隨著時間的延長，經(jīng)過適當(dāng)?shù)墓δ苠憻挘瑃aTME 患者術(shù)后肛門功能可逐漸恢復(fù)至相當(dāng)水平[70-71]。由于taTME 能夠更好地保護(hù)神經(jīng)，其似乎在排尿功能及性功能保護(hù)方面具備一些潛在的優(yōu)勢。

4 小結(jié)

作為一種創(chuàng)新的手術(shù)方式，taTME備受關(guān)注。與傳統(tǒng) TME 比較，taTME 只是改變了手術(shù)入路，并未改變傳統(tǒng)手術(shù)的根治性目標(biāo)。 taTME 采用經(jīng)肛入路，經(jīng)肛直視下離斷腫瘤遠(yuǎn)端直腸，使得遠(yuǎn)切緣更為精確可靠；“自下而上”游離直腸系膜，精確確定切除邊緣，以期降低困難骨盆時實施完整系膜切除的難度，提高TME 手術(shù)的質(zhì)量，保護(hù)輸尿管、神經(jīng)血管束和骨盆叢，并保留括約肌。

taTME 的長期腫瘤學(xué)結(jié)果和生活質(zhì)量，缺乏高級別證據(jù)。在多中心隨機(jī)對照研究，如 COLOR Ⅲ、ETAP-GRECCAR 11、TaLaR取得進(jìn)一步成果之前，taTME臨床研究的首要任務(wù)是保證根治性切除的質(zhì)量和保證taTME的安全性。