血清CYFRA21-1、HE4水平與非小細胞肺癌患者病理特征和預后的相關性*

汪賽兵 周美文 張宜武

(銅陵市立醫院檢驗科，安徽 銅陵 244100)

據報道，肺癌發病率以及死亡率均位居惡性腫瘤首位，而我國每年約60萬人死于肺癌[1]。因非小細胞肺癌發病較為隱匿，部分患者診出時已處于中晚期，導致療效不是特別理想，既往研究表明患者5年生存率平均為15%～17%[2]。故尋找可反映非小細胞肺癌患者病情進展及預后的標志物是目前腫瘤研究熱點。腫瘤標志物(Tumor marke,TM)是腫瘤在發生、發展、浸潤、轉移過程中產生的物質，其含量通常遠超正常人體內含量，可反映腫瘤的發生發展。血清細胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment-1,CYFRA21-1)是癌細胞分化過程中產生的，在多種正常上皮組織中存在，因癌細胞壞死、溶解而釋放入血中[3]。既往研究表明CYFRA21-1在肺癌中含量尤其豐富，并認為是檢測肺鱗癌的首選TM[4]。解寶泉等[5]認為CYFRA21-1水平與存活期有一定的相關性，對于推斷肺癌患者預后和指導治療有重要意義。人附睪蛋白4(Human epididymal protein 4,HE4)最初被發現在卵巢癌患者中高表達，且對卵巢癌的診斷和復發監測有一定價值[6]。近年來研究發現HE4在肺癌中也存在高表達，并與患者不良預后相關[7]。目前針對非小細胞肺癌患者CYFRA21-1、HE4臨床意義的研究多集中于診斷方面，在病情監測以及預后方面研究較少。基于此，本研究旨在探討血清CYFRA21-1、HE4水平與非小細胞肺癌患者病理特征和預后的相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2017年2月～2019年5月診治的112例非小細胞肺癌患者作為肺癌組。納入標準：①符合肺癌診斷標準[8]，且經病理組織確診。②患者臨床資料完整。③患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他器官實質性疾病。②合并其他腫瘤者。③治療前未檢測血清CYFRA21-1、HE4水平或檢測不齊全。④繼發轉移性肺癌者。⑤隨訪期間失訪患者。另選擇同期來院體檢的健康志愿者92例作為對照組。肺癌組治療后隨訪2年，根據患者預后情況分為預后良好組64例和預后不良組48例。本研究獲醫院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 收集患者年齡、性別、病理類型、臨床分期等病理資料。抽取所有研究對象清晨空腹靜脈血3 mL，20～25℃室溫下靜置1 h，以3000 r/min離心15 min，取上清液待測。采用電化學發光法檢測血清HE4水平，試劑盒由羅氏診斷公司提供；采用化學發光法檢測血清CYFRA21-1水平，試劑盒羅氏診斷公司提供，所有操作步驟均嚴格按照說明書進行。通過電話、查閱病歷資料、門診復診等方法對所有肺癌患者進行隨訪，隨訪截止日期為2021年5月31日，隨訪內容為了解患者目前生存情況以及不良預后(肺癌復發、轉移或死亡)出現的具體時間，生存時間為患者確診肺癌當日至患者出現不良預后或隨訪截止時間，時間均以“月”為單位。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 肺癌組男74例，女38例；年齡35～78歲，平均(54.62±10.35)歲；吸煙45例；飲酒31例；病理類型：腺癌66例，鱗癌46例；臨床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期32例，Ⅲ期51例，Ⅳ期18例。對照組男61例，女31例；年齡38～81歲，平均(55.08±11.24)歲；吸煙34例；飲酒22例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 肺癌組與對照組血清CYFRA21-1、HE4水平比較 肺癌組患者血清CYFRA21-1、HE4水平均顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 肺癌組與對照組血清CYFRA21-1、HE4水平比較

2.3 不同臨床病理特征血清CYFRA21-1、HE4水平比較 不同性別、年齡以及病理類型患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較無顯著差異(P>0.05)，但不同臨床分期、轉移情況患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同臨床病理特征血清CYFRA21-1、HE4水平比較

2.4 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期相關性 血清CYFRA21-1、HE4水平均與臨床分期呈正相關(P<0.05)，見表3、圖1。

表3 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期相關性

圖1 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期相關性

2.5 不同預后患者血清CYFRA21-1、HE4水平 預后不良組患者血清CYFRA21-1、HE4水平均顯著高于預后良好組(P<0.05)，見表4。

表4 不同預后患者血清CYFRA21-1、HE4水平

2.6 血清CYFRA21-1、HE4水平對肺癌預后的預測價值 ROC曲線顯示當血清CYFRA21-1>6.43 μg/mL或HE4水平>73.12 pmol/L時，肺癌患者預后不良風險增高；血清CYFRA21-1、HE4聯合檢測的AUC值以及敏感度均顯著高于單一檢測(P<0.05)。見表5、圖2。

表5 血清CYFRA21-1、HE4水平對肺癌預后的預測價值

圖2 血清CYFRA21-1、HE4水平對肺癌預后的預測曲線

3 討論

非小細胞肺癌發生誘因與人體生存環境關系密切，近年來，受環境污染、人類不良吸煙嗜好等諸多因素影響，肺癌發病率逐年攀升。據統計，2000年～2014年間我國城市地區肺癌增長率為3.0%～4.0%，農村地區為5.3%～7.0%[9]。目前我國早期確診肺癌患者僅20%有手術機會，其余80%患者已喪失手術機會或無實質性手術效果[10]。故了解肺癌進展情況，對于臨床醫生診治方案的確定十分重要。既往研究發現血清癌胚抗原(CEA)、CYFRA21-1等TM對于肺癌的發生具有較高的診斷價值[11]。單項TM在肺癌不同分期以及病理分型中具有一定的敏感度，但特異度較差，而多種TM的聯合，在一定程度上可提高對于肺癌進展以及預后情況的判斷準確性。

CYFRA21-1是近年來被深入研究的一種新型肺鱗癌TM，多存在于支氣管樹、肺泡等上皮細胞的胞漿內。該TM在一定程度上可提高肺癌早期診斷，在監測、療效評估亦有較好價值，尤其適用于肺鱗癌。霍丹丹[12]通過比較分析發現CYFRA21-1水平在肺部良性疾病中表達較低，而在肺癌患者中顯著增高。本研究也表明肺癌患者CYFRA21-1水平更高，與既往研究結果一致。肺癌細胞的凋亡會激活蛋白酶，促進細胞角蛋白被降解并釋放入血，從而引起血液中CYFRA21-1含量的增高。HE4最初發現在人附睪遠端上皮細胞中高表達的小分子分泌糖蛋白，最近研究表明HE4在除卵巢癌以外的其他癌癥中也存在高表達現象，尤其是肺癌[13]。劉政宏等[14]采用免疫組化以及ELISA法在肺癌組織以及血清中均檢測出了HE4的高表達；杜旭升等[15]表明免疫組化HE4陽性肺癌患者5年生存率顯著低于陰性患者，并認為HE4表達與肺癌患者不良預后相關。本研究也發現肺癌患者血清HE4水平顯著增高，進一步支持了既往研究。HE4在正常細胞內合成以及儲存，正常情況下人血清中HE4含量極低，但當正常組織惡變以及浸潤性癌細胞破壞正常組織結構后，HE4會被釋放進入血液系統，導致血清HE4水平升高。在病理特征方面，本研究結果顯示不同臨床分期、轉移情況患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較有統計學意義，與既往檀燕[16]研究結果一致。且本研究還通過Spearman相關性發現血清CYFRA21-1、HE4水平均與臨床分期呈正相關，進一步表明血清CYFRA21-1、HE4水平的高表達與非小細胞肺癌患者部分臨床病理特征有一定相關性，有望成為監測肺癌病情的輔助指標。但本研究中肺癌病理類型與CYFRA21-1、HE4水平無相關性，與耿紀群等[17]研究結果不相符，推測其原因可能是本研究納入患者多為中晚期患者，TM在不同病理類型中水平均較高，故差異不顯著；同時還可能與上述兩種TM對于病理類型診斷尚缺乏特異性有關。

目前臨床對于血清TM是否對預后有意義尚存在爭議，部分關于TM與肺癌預后的相關性研究得出了陰性結構。盧暢等[18]對肺癌患者TM與生存期關系研究中發現CYFRA21-1升高組與正常組生存期比較差異無統計學意義；陳雯微[19]對進展期肺癌患者化療前后血清HE4水平對預后影響，未發現兩組在總生存期上有統計學差異。但其他研究得出了相反結論，認為血清TM水平可預測肺癌患者預后。柴華等[20]研究顯示肺癌轉移組血清CEA、CA125水平顯著高于未轉移組。本研究結果顯示預后不良組患者血清CYFRA21-1、HE4水平顯著高于預后良好組，通過ROC曲線對上述指標的預后預測價值進一步分析，結果顯示當血清CYFRA21-1、HE4聯合檢測的AUC值以及敏感度均顯著高于單一檢測，提示血清CYFRA21-1、HE4聯合檢測有望成為預測預后的輔助指標，且本研究提示當血清CYFRA21-1>6.43 μg/mL或HE4水平>73.12pmol/L時時，非小細胞肺癌患者不良預后的風險越大，臨床對于此類患者應密切注意。但本研究樣本量小，隨訪周期較短，后續期望更多的研究納入更大的樣本量以及更完整隨訪，進一步證實本研究結果。

4 結論

非小細胞肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平均顯著升高，且與臨床分期密切相關，上述血清TM聯合檢測可較好的預測非小細胞肺癌患者預后，臨床應重視對肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平的監測，為非小細胞肺癌病情以及預后判斷提供參考。