甲狀腺細針穿刺對甲狀腺手術疾病譜的影響*

吳立雪 王銳 姜勇 蘇學英 李金男

(1. 四川大學華西醫院病理科，四川 成都 610041；2．四川大學華西第四醫院病理科，四川 成都 610041

甲狀腺腫瘤是內分泌常見的腫瘤之一，其惡性腫瘤的發生率在世界范圍內不斷攀升[1]。據報道[2]，自1990年起美國甲狀腺癌是增長最快的惡性腫瘤，我國1988年～2009年甲狀腺癌的發病率已經增長了2.36倍[3]。這主要是因為超聲技術的進步和其應用的常規化，使更多的、更小的甲狀腺結節被發現，同時由于術前細針穿刺細胞學(Fine needle aspiration cytology,FNAC)有助于明確結節性質及選擇后續治療方案。FNAC是指利用25～22 G(外徑0.5～0.65 mm)的注射針獲取細胞加以診斷的檢查方法，它是公認的甲狀腺結節最具特異性和準確性的診斷手段。甲狀腺FNAC于20世紀80年代引入我國，但在近10年才有了迅猛發展，FNAC在甲狀腺結節的應用中增加了甲狀腺手術中惡性腫瘤的檢出率[4]。國內外一些研究中雖然分析提到了甲狀腺癌發病率的增加可能與FNAC的開展有關，但都沒有提供相關的數據并加以證實。與此同時，有的參考書籍中仍然還在沿用甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)占甲狀腺惡性腫瘤70%～80%的數據。為證實FNAC對甲狀腺手術疾病譜的影響，本研究收集華西醫院2007年～2016年共十年的甲狀腺手術病例，逐年分析甲狀腺手術疾病譜變化及其與術前甲狀腺FNAC開展的關系，以探討甲狀腺結節術前FNAC的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集華西醫院2007年1月～2016年12月的甲狀腺外科手術病例共11574例，對進行了多次手術的病例進行歸并。納入標準：①臨床資料完整。②患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：鄰近器官病變侵犯甲狀腺及遠隔器官轉移至甲狀腺而行甲狀腺切除手術的病例。本研究獲醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 利用華西醫院病理存檔數據，以“甲狀腺”為關鍵詞，逐年統計甲狀腺手術總病例數、術前行FNAC病例數、術中行冷凍檢查病例數；并根據患者術后病理報告統計各年份良惡性病變的占比(對同時合并良惡性病變的病例，計為惡性；同時合并兩種惡性腫瘤的病例，均分別統計)、惡性腫瘤(主要含PTC、濾泡癌、髓樣癌、未/低分化癌)的具體類型及構成，同時專門對微小乳頭狀癌(Papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)進行統計。并根據該原始數據繪制線形圖。

1.3 統計學分析 數據采用SPSS 22.0軟件，用相關系數r反應術中冷凍、良惡性腫瘤占比及各種惡性腫瘤占比變化與術前FNAC開展的關系。r>0時兩個變量呈正相關，r<0時兩個變量呈負相關。r的絕對值越接近1，兩個變量線性相關性越強；r的絕對值接近于0時表明兩個變量幾乎不存在線性相關關系。

2 結果

2.1 一般資料 華西醫院2007年1月～2016年12月甲狀腺手術病例共計11574例，術前FNAC率、術中冷凍率、良性病變占比、惡性腫瘤占比、甲狀腺主要原發性惡性腫瘤的構成均按年份統計，其中十年內有15個病例合并兩種惡性腫瘤被分別計入相應的疾病，因此惡性疾病比例的總和可能大于100%。見表1。

2.2 罕見腫瘤的統計結果 通過統計發現低分化癌僅6例，習慣上與未分化癌合并統計，共28例；其他甲狀腺惡性腫瘤包括淋巴瘤、神經內分泌癌及鱗狀細胞癌等；惡性潛能未定的交界性病例因例數少，合并計入該表“其他惡性腫瘤”項。見表1。

表1 2007年～2016年華西醫院甲狀腺手術病例疾病譜詳細列表[n(×10-2)]

2.3 惡性腫瘤與FNAC的關系 根據表1中的數據繪制了線性圖，通過線形圖1A發現，我院在2011年開展超聲引導下FNAC以前術中冷凍的比例整體平穩,而在2011年開展甲狀腺FNAC后呈下降趨勢；并且，2012年～2013年FNAC比例增長較快，2014年以后FNAC比例趨于平穩，而2014年后術中冷凍比例下降較快(圖1A，r=-0.76)；甲狀腺手術中惡性腫瘤的檢出率隨FNAC數量增加而增加(圖1A，r=1.05)。

2.4 甲狀腺PTC、濾泡癌、髓樣癌與FNAC的關系 甲狀腺PTC(圖2A)及PTMC(圖2B)檢出率隨FNAC的開展而增加(圖1B，PTCr=0.90；PTMCr=0.81)，濾泡癌及髓樣癌的檢出率隨FNAC的開展而降低(圖1C，濾泡癌r=-0.63；髓樣癌r=-0.81)。因歷年未/低分化癌例數較少，未將其繪入線形圖。

圖1 細針穿刺與術中冷凍、惡性腫瘤檢出及各種甲狀腺常見惡性腫瘤檢出率間的關系

圖2 甲狀腺乳頭狀癌

3 討論

甲狀腺腫瘤一直以來被認為是內分泌發病率最高的腫瘤，甲狀腺癌在全球范圍的增長率逐年攀升，其中以中、日、韓三國的甲狀腺惡性腫瘤的增長率尤為顯著[6]，且PTC占比更是高達96.5%到98.5%，其后依次是髓樣癌、濾泡癌、未分化癌等[7]。我院甲狀腺外科一項稍早的研究[5]發現，甲狀腺癌特別是PTC的比例已呈上升趨勢，但當時華西醫院PTC的術前診斷主要依賴超聲診斷，而超聲引導下FNAC在2011年前尚未大規模開展。雖然甲狀腺惡性腫瘤中最為常見的PTC預后較好，但人們仍然竭盡各種技術手段，盡可能地發現更小的病灶并及時治療或積極監測[8]。本研究發現，在2007～2016年這十年間，特別是2011年全面開展FNAC以后，甲狀腺手術中良惡性占比及各惡性腫瘤的構成發生了很大的變化，惡性腫瘤占比由25.93%增長到了83.86%，其中PTC的增長尤為明顯，由86.21%增長到了97.53%。國外也有PTC相關的大宗數據的研究支持本研究結果[9]。

關于甲狀腺手術惡性腫瘤占比增加，特別是PTC在其中占比顯著提高的原因，鄒秀和等[5]在前期總結的文章中分析，可能主要是由于PTC的發病率增高、PTC的術前診斷率提高以及PTMC患者增多。超聲科醫師也不斷從工作中總結出可用于鑒別甲狀腺良、惡性的聲學特點[10]。很多學者認為與其說甲狀腺癌的發病率增高，不如說是更精細的檢查讓病人從“蓄水池”中浮現出來，它不是原因，而是結果。本研究同意PTC的術前診斷率提高以及PTMC患者增多是其真正的原因，而PTMC患者增多主要是因為超聲檢測的進步、FNAC技術的廣泛開展從而發現了更多更小的病變。隨著彩色多普勒技術的應用和發展，大于2 mm的甲狀腺結節都能被檢出，這為超聲引導下FNAC技術的廣泛開展提供了條件，大大提高了FNAC取樣的準確性并得到了國內外研究者的證實。有研究證實PTC患者數不斷上升與術前開展FNAC的增加具有相關性[11]，本研究的結論與其一致。并且各國指南都認可甲狀腺結節FNAC具有很高的敏感性和特異性[12-13]，推薦作為甲狀腺結節術前診斷的常規措施。

關于PTMC患者的增長情況，在不同的研究中的占比不一。本研究顯示PTMC在PTC中占比為47.64%，與巴西研究中的40%[9]的比例大致相近，而鄭州大學的該項比值卻高達74.8%[7]。數據存在差異可能和各醫院對甲狀腺結節穿刺的參考標準的不同有關。2011年我院開始廣泛開展甲狀腺結節超聲引導下FNAC，主要參考的是2010年美國制定的FNAC相關指南[14]，即結節直徑須大于1 cm并且超聲顯示為實性低回聲的結節才建議行FNAC；也有少部分超聲懷疑為PTC，但結節直徑≤10 mm的病例，因患者很焦慮而強烈要求行FNAC明確診斷。目前醫學界對PTMC的處理尚存爭議，雖然PTMC預后較好，稍早前國內外對于確診為PTMC的患者，仍主張手術切除治療[15]。但最近美國有研究指出，對于FNAC發現的低危PTMC，可暫不行手術治療，而是進行嚴密的動態監測(Active surveillance，AS)[8]。日本也有研究顯示，PTMC進展風險非常低，淋巴結轉移更是罕見[16]，于是也對40歲以下的患者作出了相同建議[17]。我院也相應啟動了對低危、暫不愿手術患者的長期隨訪觀察。嚴格把握甲狀腺結節FNAC指征和手術指征是我院PTMC在PTC中占比未超50%的原因。但即使全部剔除PTMC不計,2016年PTC在惡性腫瘤中的占比仍高達97.53%，可見本數據中PTMC對甲狀腺惡性腫瘤各亞型的占比影響不大。

另外，術中用于確定結節良惡性的冷凍檢查的占比減少，也是由于甲狀腺結節術前FNAC的廣泛應用，甲狀腺手術術前很多病人已經有了一個明確的細胞病理診斷結果。本研究發現，隨著FNAC的廣泛開展，甲狀腺手術術中冷凍率由85.39%下降到了47.50%。有文章分析FNAC對于診斷Bethesda Ⅴ、Ⅳ級的病例有較高的準確性，而不必行術中冷凍[18]。本研究疾病譜顯示2011年及其之前甲狀腺手術中惡性病例數不到一半，說明很多良性患者接受了不必要的手術，這是因為術中冷凍也有其局限性，可能存在取材錯誤、醫師對形態把握程度參差不齊、制片質量及病變是否適合冷凍診斷等風險[19]，只有在詳盡了解患者的臨床信息、全面取材及積累豐富經驗后，才能提高術中冷凍的準確性[20]。對于能夠借助術前FNAC能夠確診的良性結節，就只需隨訪而避免不必要的手術。甲狀腺結節FNAC廣泛開展以后，甲狀腺手術術中冷凍轉而更多地用于識別甲狀旁腺和淋巴結轉移,這在很大程度上減小了病理科冷凍診斷的壓力。

我院病理科建有梯隊合理的細胞學亞專科，在國內較早推行Bethesda甲狀腺細胞學分級診斷的大樣本文章已發表[21]。另外，本研究還總結提出細胞蠟塊是甲狀腺細胞學常規涂片的有價值的輔助措施，可以進一步提高診斷準確性[22]。對術前甲狀腺細胞學診斷不確定的病變，我們建議借助免疫組化及BRAF V600E突變聯合檢測來協助甄別這些結節的性質[23]。以上這些都從人才和技術層面保證了本單位FNAC診斷的準確性。

4 結論

FNAC作為一種微創檢查，其在甲狀腺結節術前的廣泛應用，顯著提高了甲狀腺手術中惡性腫瘤的占比，減少了不必要的手術，極大地改變了甲狀腺手術惡性腫瘤的構成譜系。