ALBI 分級與肝細胞癌患者TACE 術后預后相關性的Meta 分析

張訓，劉海波，陳紅燕

(西南醫科大學附屬中醫醫院，四川 瀘州 646000)

0 引言

肝細胞癌(HCC)是全世界第六大最常見的癌癥之一，也處于癌癥相關死亡原因的第四位[1]。在中國，它分別是男性第二大、女性第三大癌癥相關死亡的原因，且仍有上升的趨勢[2]。對于早期HCC 患者，手術切除、消融治療或肝移植是首選[3]。然而，由于早期HCC 沒有明顯的癥狀，大多數患者被診斷為HCC 時分期較晚，已失去了手術切除等治愈性治療的機會[2]。經動脈化療栓塞術(TACE)目前已被指南推薦為中期HCC 患者的一線治療方案[3-4]，對于不適合根治性治療的患者，TACE 可以很好的控制局部腫瘤并延長患者的生存期，現已成為肝癌非手術治療最常用的方法之一[5-7]。然而，肝癌患者的預后主要取決于患者的身體狀況、肝功能以及腫瘤負荷[8]。因此，肝功能的評估在肝癌患者的管理中尤為重要。

Child-Pugh 評分(C-P 評分)是目前最常用的肝功能評價工具，在大多數分期系統中發揮重要作用[4,5,9]，但其仍存在一定的局限性[10-11]。最近，一項基于術前實驗室檢查參數的白蛋白-膽紅素分級(ALBI)被引入作為評估肝功能的替代指標，經過與疾病不同階段相關的多項研究和多種治療方法的驗證, ALBI 分級現已被證明是客觀評估HCC患者肝功能和治療結果的有力工具[12-16]，已有研究表明，術前ALBI 分級在預測TACE 術后HCC 患者的總生存期(OS)方面具有重要價值[17-30]。但對于ALBI 分級的臨床應用，目前仍無相關共識。因此，本研究通過匯總分析既往發表過的相關研究結果，然后綜合評估術前ALBI 分級系統在TACE 術后的肝細胞癌患者中的預后價值，以期為HCC 患者的臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：1)研究設計:隨機對照試驗或非隨機對照試驗；2)研究對象:經典型影像學掃描或病理證實的HCC 病患者；3) 干預措施: 接受TACE治療；4) 患者特征: 要求研究具有相對完整的登記患者基本特征，如性別、年齡、病因等；5)研究結果: 報告了主要結局指標OS 以及相應的HR 和95%CI，或可通過Kaplan-Meier(K-M)生存曲線及其他相關數據可以計算得出。

排除標準：①會議摘要、病例報道、綜述、述評以及實驗性研究等類型的文獻；②生存數據缺失或結局指標不符合的文獻。

1.2 檢索策略

計 算 機 檢 索 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國知網、維普和萬方醫學數據庫，收集有關術前ALBI 分級與TACE 術后肝癌患者的預后的相關研究，檢索時間限制為建庫至2021 年5 月。文獻檢索策略采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞：“hepatocellular carcinoma”“albumin-bilirubin grade”“ALBI”“TA CE”“transarterial chemoembolization”“prognosis”；中文檢索詞：“肝細胞癌”“ALBI 分級”“白蛋白-膽紅素分級”“TACE”“經動脈化療栓塞術”“預后”。

1.3 文獻篩選與數據提取

由兩位研究人員依據納入和排除標準獨立篩選文獻，并提取研究資料，最后進行交叉核對。如果兩者結果存在分歧，則進行協商討論或由第三方商議解決。提取的研究資料內容主要包括：作者、發表時間、國家、樣本量、ALBI 分級、偏倚風險評價的關鍵要素、HR 及95%CI 或Kaplan-Meier 生存曲線等相關數據。采用EngaugeDigitizer 4.1 軟件從生存曲線中提取生存數據。ALBI 得分=(log10膽 紅 素[mol/L]×0.66)+( 白 蛋 白 [g/L] × 0.085)，I級：ALBI＜-2.60；II 級：-2.60＜ALBI ≤1.39；III 級：ALBI＞-1.39。

1.4 納入研究的質量評價

由兩位研究人員依據紐卡斯爾-渥太華量表 (Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評價納入研究的偏倚風險[31]，其中，NOS 評分滿分為9 分，包含研究對象的選擇、組間可比性和結局事件的隨訪等三方面內容，0-3 分為低質量，4-6 分為中等質量，7-9分為高質量。如果兩者結果有分歧，則進行協商討論或由第三方裁定解決。

1.5 統計學方法

采用Stata 13.0 軟件進行Meta 分析，利用HR 值及其95%CI 評估術前ALBI 分級與肝細胞癌TACE術后預后的相關性。納入文獻的異質性檢驗采用I2檢驗和Q 檢驗，如果無明顯異質性(I2≤50%，且P ≥0.1)，則采用固定效應模型進行分析；如果存在明顯異質性(I2＞50%，且P＜0.1)，則采用隨機效應模型進行分析，并通過亞組分析和敏感性分析進一步分析各項納入研究對合并結果的影響。采用Begg檢驗和Egger 檢驗評價納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

共篩選出相關文獻258 篇，最終納入14 篇文獻。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征和文獻質量評價

納入文獻基本特征及文獻質量評價見表1。

表1 納入文獻基本特征表

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 術前ALBI 分級與OS 的關系

2.3.1.1 單因素分析結果

共13 篇文獻[17-29]報道了術前ALBI 分級與HCC 患者TACE 術后OS 的單因素分析結果。異質性檢驗表明應采用隨機效應模型(P=0.014，I2=42.3%)，Meta 分析結果顯示：在TACE 術后的HCC 患者中，術前ALBI 分級高的患者的OS 比ALBI 分級低的患者更長(HR=1.74，95%CI：1.60-1.89，P=0.000)。見圖2。

圖2 術前 ALB Ⅰ 與 OS 關系的單因素分析森林圖

2.3.1.2 多因素分析結果

共8 篇文獻[20-21,23-24,16,28-30]報道了術前ALBI分級與TACE 術后HCC 患者OS 的多因素分析結果。異質性檢驗表明應采用隨機效應模型(P=0.001，I2=60.5%)。Meta 分析結果顯示，術前較高的ALBI分級與肝細胞癌患者TACE 術后較短的OS 相關(HR=1.71，95%CI：1.50-1.93，P=0.000)。見圖3。

圖3 術前 ALB Ⅰ 與 OS 關系的多因素分析森林圖

2.3.2 敏感性分析

在單因素及多因素分析組中，采用逐一剔除單項納入研究的方法，分析單項研究對總合并效應值的影響，結果顯示：所有納入文獻均位于參考線之內，剔除任意一項研究均未改變總體趨勢，研究結果較為穩定，可信度高。

2.3.3 亞組分析

當在OS 單變量分析組中發現明顯異質性時，我們進行了基于研究地區、研究質量、樣本量以及不同ALBI 分級的亞組分析。結果顯示，所有納入研究間的異質性來源主要為ALBI 分級的組間差異：3rd vs 1st、2nd+3rd vs 1st。而無論是在歐美地區或亞洲地區、高質量研究或中等質量研究、樣本量大于或小于400，還是在ALBI 不同分級之間，較高的ALBI 分級與HCC 患者TACE 術后較差的OS的均明顯相關。見表2。

表2 亞組分析

2.3.4 發表偏倚

在OS 單變量分析組中存在發表偏移，(Egger檢 驗P=0.001, Begg 檢 驗P=0.000)，在OS 多 變量分析組中存在發表偏移，(Egger 檢驗 P=0.011, Begg 檢驗 P=0.009)。

3 討論

與大多數實體瘤相比，肝細胞癌(HCC)患者的預后不僅受腫瘤負荷的影響，還受肝臟功能儲備程度的影響[32]。研究表明，較差的肝功能與 HCC 患者較高的腫瘤復發率和較低的長期生存率密切相關[33]。因此，在預測HCC 病患者的預后時，評估肝功能儲備為各種臨床決策提供依據成為了關鍵問題。目前在臨床實踐中運用較多的肝功能狀態評分標準是Child-Pugh 評分(C-P 評分)，盡管其運用時間較長，但仍存在一定的局限性，例如C-P 評分最初是針對靜脈曲張出血而接受手術的肝硬化和門靜脈高壓癥患者提出的，而不是針對HCC 患者[10]，此外，C-P 評分中包含的兩個變量(腹水和肝性腦病的分級)具有一定的主觀性[11],而這種主觀性使得該評分難以在臨床實踐中準確應用。而ALBI 分級是一種僅基于術前白蛋白和膽紅素水平的肝功能評估新模型，它提供了一種客觀、簡單的方法來評估肝功能，同時可以根據Child-Pugh 評分進一步區分同一類別中的高風險組和相對低風險組，因此，ALBI 分級在預測 HCC 患者的生存中顯示出很高的鑒別價值。Ho 等[26]的研究分析了目前使用的8 種肝儲備標志物在接受動脈化療栓塞術(TACE) 的HCC 患者中的預后作用，結果顯示ALBI 分級是對接受TACE 治療的HCC 患者預后最準確的模型，可以作為一個客觀可行的替代指標來預測接受肝動脈化療栓塞術的HCC 患者的預后。

與以上研究結果相同，本研究進行了Meta 分析，探討術前ALBI 分級在HCC 患者TACE 術后的預后價值。Meta 分析結果顯示，無論單因素或多因素分析結果均提示：在接受TACE 治療的HCC患者中，術前較高的ALBI 分級與TACE 術后較差的OS 相關；亞組分析結果也顯示術前較高的ALBI分級與TACE 術后較差的OS 密切相關。關于高ALBI 分級導致肝細胞癌患者不良預后的具體機制，目前仍不清楚，但該模型中包括的白蛋白和膽紅素都是反應肝功能及良、惡性肝病的重要生物標志物，血清白蛋白水平是肝臟合成功能、全身炎癥狀態以及營養狀態的重要反映[34]，相關研究顯示，白蛋白對HCC 具有直接的生長抑制作用[37]，而低白蛋白水平與HCC 的炎性增強相關，可反映HCC分化差和更具侵襲性的生物學表現，此外白蛋白還具有激素、脂肪酸和藥物的運輸、抗氧化活性和對缺血性損傷的保護作用，甚至可能參與TGF-β 介導的生長控制[35]。因此，白蛋白水平可能通過其對HCC 生物學的作用以及其對肝功能受損的反映來影響預后。而膽紅素是血紅素分解代謝途徑的一個組成部分，由肝臟產生，經膽道排泄，肝臟在膽紅素代謝中具有攝取、結合和排泄作用。當肝細胞受損、壞死時，小管系統破裂，細胞的滲透性及轉運機制受損，同時肝臟葡萄糖醛酸基轉移酶活性也會降低，導致膽紅素排泄障礙，在受損細胞中積累，最終擴散到血液中引起血膽紅素水平升高，隨著肝臟損傷的加重，膽紅素水平往往呈進行性升高,因此血清膽紅素水平也是HCC 腫瘤進展致肝功能受損的重要反映[36]。本研究的局限性：①所有納入文獻均為回顧性研究，混雜因素較多，論證強度低于隨機對照試驗，偏倚風險較高；②各研究中患者基線特征、臨床分期、隨訪時間以及TACE 治療程序等的不同，可能會導致一定的異質性及發表偏倚，此外，因受研究數量和原始數據缺乏的限制，我們無法對病因、BCLC 分期等風險因素進行亞組分析。

綜上所述，本研究通過meta 分析證實在接受TACE 治療的HCC 患者中，高ALBI 分級與不良預后密切相關，ALBI 分級可作為預測HCC 患者TACE 術后長期生存的良好生物標志物，在未來的臨床中使用ALBI 分級可能有助于確定從TACE 治療中獲得最大益處的患者。但受納入研究質量和數量的限制，上述研究結論仍需更多前瞻性的高質量研究予以進一步驗證。