潛在不適當用藥對社區輕度認知障礙者衰弱的影響研究

王思蒙，馬立安，張軍偉，周麗梅，徐媛媛，張穎，王晨瑜，王麗娜*

衰弱是一種臨床綜合征，主要表現為不明原因的體質量下降、自我報告疲乏、體力活動量降低、握力下降、步速減慢5 種形態［1］。研究表明，輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）者的衰弱發生率為43.4%～64.2%［2-3］。與非MCI 老年人相比，MCI 合并衰弱老年人的阿爾茨海默病發生風險增加2.3 倍，日常生活活動能力下降發生風險增加12～13 倍［4-5］。因此，老年MCI 者的衰弱歸因及癥狀管理為阿爾茨海默病防控提供了新思路。近期，國外多項研究表明，潛在不適當用藥（potentially inappropriate medications，PIM）是導致衰弱發生的危險因素［6-7］。Beers 標準（Beers criteria）對PIM 的定義為：藥物有效性尚未確立和/或藥物不良事件的發生風險超過預期臨床獲益，同時缺少較安全的可替代藥物［8］。既往研究結果顯示，44.0%～46.7%的衰弱老年人至少服用1 種潛在不適當藥物［6-7］，而老年MCI 者的PIM 發生率為33.8%～74.0%，PIM 長期暴露易引起個體明顯認知功能下降和高死亡率［9-11］。老年MCI 者PIM 發生率較高且危害較大，但PIM 與老年MCI 者衰弱之間的關系尚不明確，PIM 是否參與了該人群的衰弱發生，以及影響程度如何，有待進一步探討。鑒于此，本研究以社區老年MCI 者為研究對象，探討PIM 對其衰弱的影響，并分別分析PIM 涉及藥物數量和種類對老年MCI 者衰弱的貢獻度，從而為社區醫務人員明確MCI 人群衰弱特征和常見PIM 暴露種類、早期開展藥物歸因管理、延緩老年人認知衰退提供參考依據。

1 對象與方法

本研究為橫斷面研究設計，遵照“加強觀察性流行病學研究報告的質量聲明”（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）的 規范要求進行報告［12］。

1.1 研究對象 于2021年3—7 月，采用多階段抽樣方法在合肥市包河區抽取老年MCI 者為研究對象。具體抽樣方法為：（1）以合肥市包河區為抽樣池，采用抽簽法在12 個街道中隨機抽取3 個街道；（2）以街道為中心，以其所轄居民社區為抽樣范圍，在每個街道隨機抽取1 個社區，共抽取3 個社區；（3）在街道居委會等部門的配合下，采用方便抽樣法，在社區居委會組織的活動（社區建立健康檔案、健康知識教育講座等）中設立調查點，深入活動中心（社區老年活動中心、老年大學、社工活動中心、義診活動等）進行抽樣。參考Petersen 診斷標準［13］，本研究使用的MCI 診斷標準為：（1）主訴或知情者報告記憶功能減退；（2）經蒙特利爾認知評估基礎量表（Montreal Cognitive Assessment-Basic，MoCA-B）評估，表現出與年齡和受教育年限不符的認知功能損害［14］；（3）日常生活功能未受影響，即Barthel 指數（Barthel Index，BI）＞40 分［15］；（4）經社區醫生診斷，無癡呆。納入標準：（1）年齡≥60周歲；（2）受試者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）雙手及雙下肢殘疾，無法完成評估者；（2）存在言語交流障礙者；（3）伴有嚴重軀體疾病（如Ⅳ級心力衰竭、急性心肌梗死、急性腎衰竭、急性腦出血等）或處于疾病終末期；（4）伴有嚴重精神障礙（如精神分裂癥、偏執性精神病、躁狂癥等）或意識障礙者。根據觀察性研究的樣本量計算方法，樣本量應為自變量個數的5～10 倍［16］。本研究共納入18 個自變量，故樣本量為180 例。考慮到無效問卷，將樣本量擴大10%［17］，計算所需樣本量為198。本研究經解放軍聯勤保障部隊第901 醫院審查批準（批準編號：901YYLL2021019）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 采用一般資料調查表，收集受試者的社會人口學特征、生活方式指標、軀體功能狀況。（1）社會人口學特征，包括性別、年齡、受教育程度、婚姻狀況、居住情況、經濟來源。（2）生活方式指標，包括吸煙、飲酒情況。（3）軀體功能狀況，包括體質指數（BMI）、上肢肌力功能、下肢肌力功能、軀體患病情況、視力、聽力、咀嚼功能。其中，參照美國手部治療師協會提出的測量方法，上肢肌力功能采用握力進行評估［18］，測量老年人優勢手握力3 次，取平均值。下肢肌力功能采用簡短體能測試方案（short physical performance battery，SPPB）進行評估，SPPB 包括平衡能力、步行速度、椅子坐立3 部分，每項得分為0～4 分，總分為0～12 分，以0～6 分為軀體功能差、7～9 分為軀體功能中等、10～12 分為軀體功能良好［19］。軀體患病情況采用查爾森共病指數（Charlson Comorbidity Index，CCI）進行評估［20］。視力、聽力、咀嚼功能的評估采用我國養老服務評估標準［21］。

1.2.2 衰弱狀況評估 采用衰弱綜合評估工具（Comprehensive Frailty Assessment Instrument，CFAI）評估受試者的衰弱狀況。CFAI 量表包含4 個維度共23 個條目，可分別評估身體衰弱、心理衰弱、社會衰弱、環境衰弱情況。CFAI 總分為20～97 分，≤20 分表示無衰弱，分數越高表示衰弱程度越嚴重。量表的Cronbach's α 系數為0.81，表明具有較好的信度［22］。

1.2.3 PIM 情況評估 采用《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準》［23］，結合受試者的用藥記錄進行評估。《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準》由兩部分組成：（1）老年人PIM 判斷標準，共納入13 大類72 種/類藥物；（2）老年人疾病狀態下PIM 判斷標準，共納入27 種疾病狀態下44 種/類藥物。在社區工作人員的協助下開展資料收集，具體方法為：對于已被納入社區慢性病管理的受試者，通過查詢其健康檔案，收集過去100 d 內的個體藥物服用情況，包括藥品名稱、劑量及給藥原因；對于未被納入社區慢性病管理的受試者，由調查員與受試者和/或照顧者交談收集相應信息，并查看受試者的藥瓶（盒）進行信息核對。

1.2.4 認知功能評估 采用MoCA-B 評估受試者的認知功能［14］。MoCA-B 界定MCI 的截斷值為19 分（受教育年限≤6年）、22 分（6年＜受教育年限≤12年）、24 分（受教育年限＞12年）。如受試者為文盲或受教育年限≤4年，則總分加1分。量表最高得分為30 分。該量表應用于我國社區老年人群的Cronbach'sα系數為0.807，效標效度為0.787［24］。

1.2.5 日常生活活動能力評估 采用BI 評估受試者的日常生活活動能力。該量表由進食、修飾、洗澡、穿衣、小便、大便、如廁、平地行走、上下樓梯、轉移10 項內容組成，根據老年人進行每項活動時是否需要幫助進行評分。總分0～100 分，分數越高，表明老年人的基本日常生活活動能力越好［15］。

1.2.6 調查與質控方法（1）開展調查前，對4 名調查員開展統一培訓，培訓內容包括：調查中涉及的術語解釋使用統一的語言表達，調查中需要用到的溝通方式采取標準化操作。培訓后，對調查員的調查結果進行一致性檢驗，達標后開展正式調研。（2）在取得社區衛生服務中心工作人員同意后，由調查員向受試者發放問卷，并采用“面對面”的形式進行資料收集。問卷發放前，向受試者說明本研究的調查目的、內容及問卷填寫時間，征得其同意后再行填寫。（3）調查完成后，當場核查問卷完整性。共發放問卷250 份，回收有效問卷230 份，問卷有效回收率為92.0%。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據雙人錄入、核對及分析。計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗；呈正態分布的計量資料以（）表示；呈非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；PIM 對老年MCI 者衰弱的影響采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 老年MCI 者的衰弱及PIM 情況 230 例社區老年MCI 者中，男104 例（45.2%）、女126 例（54.8%），年齡60～101 歲，平均年齡（71.7±8.2）歲。衰弱136例（59.1%），其中衰弱女性72 例（52.9%）。老年MCI 者的PIM 發生率為59.1%（136/230），其中衰弱者的PIM 發生率為80.9%（110/136），非衰弱者的PIM發生率為27.7%（26/94）。PIM 涉及的主要藥物類別為血液系統用藥（31.7%，73/230）、心血管系統用藥（28.3%，65/230）、神經系統用藥（13.5%，31/230）、泌尿系統用藥（13.5%，31/230），用藥頻率排在前3 位的分別為氯吡格雷（28.7%，66/230）、螺內酯（13.9%，32/230）、硝苯地平（11.3%，26/230）。

2.2 衰弱與非衰弱老年MCI 者的基本情況和PIM 情況比較（1）衰弱與非衰弱老年MCI 者的年齡、婚姻狀況、經濟來源、吸煙情況、握力、SPPB 評估結果、CCI、聽力狀況、咀嚼功能、MoCA-B 得分、BI 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；衰弱與非衰弱老年MCI 者的性別、受教育程度、居住情況、飲酒情況、BMI、視力狀況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（2）衰弱與非衰弱老年MCI 者的PIM 發生率、PIM 涉及藥物數量，以及神經系統類PIM 發生率、心血管系統類PIM 發生率、血液系統類PIM 發生率、泌尿系統類PIM 發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 衰弱與非衰弱老年MCI 者的基本情況和PIM 情況比較Table 1 Comparison of general data and PIM between frail and non-frail older adults with MCI in the community

2.3 PIM 對老年MCI 者衰弱影響的多因素Logistic 回歸分析

2.3.1 PIM 涉及藥物數量對老年MCI 者衰弱影響的多因素Logistic 回歸分析 以是否衰弱為因變量（賦值情況：否=0，是=1），以年齡、婚姻狀況、經濟來源、吸煙情況、握力、SPPB 評估結果、CCI、聽力狀況、咀嚼功能、MoCA-B 得分、BI、PIM 涉及藥物數量為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，在控制了年齡、婚姻狀況、經濟來源等指標后，PIM 涉及藥物數量是老年MCI 者衰弱的影響因素（P＜0.05），PIM 涉及藥物數量為1 種和≥2 種者的衰弱發生風險分別是無PIM 者的4.591倍〔95%CI為（1.903，11.076）〕和8.859倍〔95%CI為（2.589，30.321）〕，見表2。

表2 PIM 涉及藥物數量對社區老年MCI 者衰弱影響的多因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of the association of the number of PIM with frailty in older adults with MCI in the community

2.3.2 PIM 涉及藥物類別對老年MCI 者衰弱影響的多因素Logistic 回歸分析 以是否衰弱為因變量（賦值情況：否=0，是=1），以年齡、婚姻狀況、經濟來源、吸煙情況、握力、SPPB 評估結果、CCI、聽力狀況、咀嚼功能、MoCA-B 得分、BI、PIM 涉及類別為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，在控制了年齡、婚姻狀況、經濟來源等指標后，有神經系統類PIM 者的衰弱發生風險是無該類PIM者的5.310倍〔95%CI為（1.011，27.877）〕，有心血管系統類PIM 者的衰弱發生風險是無該類PIM 者的3.108 倍〔95%CI為（1.173，8.241）〕，見表3。

表3 PIM 涉及藥物類別對社區老年MCI 者衰弱影響的多因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the association of types of PIM with frailty in older adults with MCI in the community

3 討論

3.1 社區老年MCI 者的衰弱現狀 隨著社會老齡化進程的不斷加快，老年人群認知功能減退及衰弱問題引起廣泛關注。有研究結果顯示，全球范圍內社區老年人衰弱的發生率為4.9%～27.3%［25］。本研究中，老年MCI者的衰弱發生率為59.1%，高于非老年MCI 人群。衰弱是預測阿爾茨海默病的重要因子，當老年MCI 者合并衰弱時，其阿爾茨海默病的發生風險增加2.3 倍［4］。鑒于社區MCI 者衰弱發生率較高且可加速認知功能衰退，社區醫務工作者應加強老年MCI 人群的衰弱早期篩查及危險因素有效識別，從而制定相關健康管理決策。

3.2 PIM 對老年MCI 者衰弱的影響

3.2.1 社區老年MCI 者PIM 現況 國外相關研究表明，老年MCI 者普遍存在PIM 情況，該類人群PIM 的發生率為33.8%～74.0%［9-11］，然而國內有關老年MCI 者PIM 的研究較為薄弱。我國衰弱老年人群PIM 發生率為24.7%［26］，而本研究中老年MCI 者PIM 的發生率高達59.1%，其中衰弱MCI 者的PIM 發生率高于非衰弱者（80.9%比27.7%）。由此可見，MCI 合并衰弱的老年人普遍存在PIM 現象。

3.2.2 PIM 涉及藥物數量對衰弱的影響 經Logistic 回歸分析，PIM 是老年MCI 者衰弱的影響因素，服用1 種潛在不適當藥物者的衰弱發生風險是無PIM 者的4.591倍，服用≥2 種潛在不適當藥物者的衰弱發生風險是無PIM 者的8.859 倍。相比于非MCI 老年人，MCI 老年人更易暴露于PIM 中，且衰弱的發生風險更高。MCI 人群由于身體功能及認知功能下降，易合并多種慢性病，服藥種類較多，錯服、漏服、過量服用藥物的情況也更為常見［27］。因此，該人群普遍存在PIM 現象。PIM 長期暴露易引起跌倒、骨折、認知功能明顯下降、高住院率及高死亡率［7-8］。鑒于老年MCI 者PIM 發生率較高且危害性大，社區醫務工作者應將藥物篩查作為老年MCI者衰弱管理的重點內容，促進老年MCI 人群合理用藥。

3.2.3 PIM 涉及藥物類別對衰弱的影響 本研究結果顯示，神經系統類PIM 和心血管系統類PIM 對衰弱有影響，其中氯吡格雷、螺內酯（服用劑量＞25 mg/d）、硝苯地平（常釋劑型）等藥物的服用在本研究納入受試者中較為常見。此外，有神經系統類PIM 的MCI 個體衰弱發生率是無該類PIM 者的5.310 倍，有心血管系統類PIM 的MCI 個體衰弱發生率是無該類PIM 者的3.108 倍。既往研究已證實，老年MCI 者抗膽堿能藥物、苯二氮類藥物、抗精神病藥物及抗抑郁藥物的長期暴露率較高［9-11］。本研究再次證實了老年MCI 合并衰弱者的PIM 規律。在本研究受試者中，心血管系統、血液系統及泌尿系統類PIM 發生率較高，多為抗血小板藥、降壓藥及利尿藥。老年人群隨著年齡的增加，各器官系統功能逐漸減弱，易出現心腦血管疾病，常遵醫囑或自行服用此類藥物預防血栓，或常規聯合用藥以達到降壓及減輕心臟負荷的目的。長期服用此類藥物易引發腦出血、心臟疾病及肝腎損傷等［28-29］。因此，在給老年人開具藥物處方之前，醫務工作者應對其身心狀況進行綜合評估，根據個體情況采取精準藥物治療，并進行動態監測，以達到藥物治療獲益最大化。另外，苯二氮類藥物（艾司唑侖）在MCI 衰弱者中的服用率較高，苯二氮類藥物雖然短期內可改善睡眠狀況，但亦增加阿爾茨海默病和跌倒的發生風險［7］。對于老年人睡眠問題的改善，建議參照《中國失眠癥診斷和治療指南》，首選心理和行為認知療法，其次考慮藥物治療［30］。

3.3 老年MCI 者易感衰弱的其他因素 本研究結果顯示，年齡、軀體共病狀態、經濟來源及生活自理能力對老年MCI 者衰弱的發生有影響。年齡是衰弱的一個獨立危險因素，衰弱的發生率隨著年齡的增加不斷上升，65～69 歲者為4%，70～74 歲者為7%，75～79 歲者為9%，80～84 歲者為16%［31］。本研究得出了相似的衰弱發生的年齡分布規律，其中≥80 歲MCI 者的衰弱占比達86.4%（38/44）。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，60～69 歲與MCI 者衰弱的關聯度更為明顯，該年齡段老年人多處于退休導致的角色轉變中，難以適應新的角色認知和角色期待，同時生活節奏的改變及“空巢”狀態可能嚴重影響老年人的認知能力、人際關系、角色適應等方面的衰弱評分，下肢軀體功能減弱易影響其參與社交活動，故多出現對生活的焦慮、迷茫等情緒，導致心理衰弱更為明顯［32-33］。由于本研究納入的≥80 歲者較少，故其對衰弱的貢獻度還需進一步擴大樣本量去驗證。另外，本研究再次驗證了衰弱的歸因，腦卒中、心血管疾病等與社區老年MCI 者衰弱密切相關［28-29］。BI 低反映了老年人身體活動功能的下降，是老年人衰弱和失能的重要預測因子［34］。老年人有無獨立收入對其健康狀況有直接影響，低收入狀態可進一步加重衰弱狀況［35］。因此，社區醫務人員應關注“空巢”狀態和低收入的老年MCI 人群，尤其是合并多種慢性軀體疾病且日常生活活動能力較低者，除常規開展衰弱篩查外，還應將心理評估與干預納入健康管理策略。

3.4 本研究的意義與局限性 本研究初步揭示了PIM，尤其是神經系統類和心血管系統類PIM 對老年MCI 者衰弱有影響。2020年國際衰弱和肌肉減少癥研究協會關于衰弱的管理指南提出，衰弱的管理需要制定綜合干預計劃，并將藥物管理作為綜合干預計劃的一項內容［36］。社區醫務工作者應將藥物管理作為老年MCI 者衰弱管理的重要切入點，借鑒國外基于計算機整合支持系統的多學科團隊藥物審查模式，將PIM 篩查工具整合到臨床醫療決策系統中，同時發揮團隊優勢，采用藥劑師審查處方、醫師決策及護士隨訪等方式，實現藥物處方最優化，減少PIM 引起的不良健康結局，從而最終延緩認知功能衰退的進程，降低阿爾茨海默病的發生率［37-38］。同時，本研究發現，年齡為60～69 歲、高CCI、無獨立經濟來源、低BI 是老年MCI 者發生衰弱的高危因素，這些特征為老年MCI 者中衰弱高危人群的識別及分類管理提供了個性化的管理決策依據。

本研究的局限性：（1）僅在合肥市3 家社區開展調查，樣本量較小，樣本代表性和結果推廣性受到限制；（2）橫斷面研究設計使得本研究無法明確PIM 暴露與老年MCI 者衰弱發生的因果關系；（3）受樣本量限制，本研究未能剖析多系統類PIM 對衰弱的協同效應。

后續研究將在多中心數據支持的基礎上，深入挖掘MCI 群體衰弱歸因體系中潛在的中介或調節效應，進一步明確PIM 藥物類別及聯合應用類別對老年MCI 人群衰弱發生的貢獻，從而為開發MCI 衰弱人群PIM 管理方案提供理論基礎和數據參考。

作者貢獻：王麗娜負責研究的構思及文稿的修訂；王思蒙負責文獻查證、數據收集及整理、論文撰寫；馬立安、周麗梅、徐媛媛、張穎負責數據收集；張軍偉、王晨瑜負責資料的收集與整理。

本文無利益沖突。