阻塞性睡眠呼吸暫停兒童腎功能指標及25-羥維生素D水平的研究*

周宇豪，楊超祺，楊敏蘭，陳 雄△

武漢大學中南醫院：1.耳鼻咽喉-頭頸外科/睡眠醫學中心；2.檢驗科/基因診斷中心，湖北武漢430071

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的睡眠相關呼吸障礙疾病，其特征是睡眠期間完全或部分上呼吸道的反復塌陷，伴有間歇性缺氧和睡眠片段化[1-2]。與健康人群相比，OSA患者體內的炎性反應增強[3-4]。尿酸(UA)、肌酐(CREA)和尿素氮(BUN)是臨床的常見腎功能指標，與腎臟的炎性反應相關。25-羥維生素D[25(OH)D]在兒童生長發育過程中起關鍵作用，其水平降低可增加上呼吸道感染風險，引起扁桃體肥大及鼻炎，促進OSA兒童病情的發生、發展[5-7]。補充維生素D能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性，減少炎癥損傷，保護腎臟功能[8-10]。目前OSA兒童的睡眠質量與腎功能指標及25(OH)D的關系尚不明確，因此，本研究旨在對OSA兒童睡眠監測指標、腎功能指標及25(OH)D水平進行分析，為研究兒童睡眠健康提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年9月至2021年8月因打鼾癥狀于武漢大學中南醫院耳鼻咽喉-頭頸外科就診的188例學齡期兒童作為研究對象。納入標準：(1)年齡6～14歲；(2)具有睡眠呼吸暫停癥狀。排除標準：(1)曾行腺樣體或扁桃體切除術；(2)患中樞性呼吸暫?；虻屯饩C合征；(3)伴有代謝性疾病，如糖尿病、高血壓、高脂血癥、甲狀腺疾病或骨折等癥狀；(4)并發其他嚴重合并癥，包括唐氏綜合征、心肺功能疾病、神經肌肉疾病、精神疾病、遺傳病；(5)合并腎臟疾病，如IgA腎病、腎微小病變、膜性腎病等；(6)合并嚴重感染性疾?。?7)近1個月內服用過可能影響血清腎功能指標和25(OH)D水平的藥物，如鈣劑、維生素D類藥物、抗癲癇藥、糖皮質激素等。記錄研究對象性別、年齡、身高、體重并詢問監護人其病史及用藥史。本研究通過武漢大學中南醫院醫學倫理委員會批準(臨研倫[2021056])。

1.2研究方法 采用飛利浦Alice 6多導睡眠監測系統連續并同步描記患兒整夜睡眠過程中的心電、腦電、肌電、口鼻氣流、胸腹運動、體位及指脈氧飽和度等信號。按照美國睡眠醫學學會對睡眠分期和呼吸事件判讀規則[11]，由經過培訓的專業技術人員進行判讀和審核，分析睡眠腦電及相關事件，得到睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、非快速動眼睡眠(NREM) Ⅰ～Ⅲ期睡眠時間、快速動眼睡眠(REM)睡眠時間、覺醒指數、平均血氧飽和度(AvSaO2)和最低血氧飽和度(LSaO2)等指標。根據研究對象打鼾癥狀的嚴重程度，遵循原發性打鼾(AHI<1)、輕度OSA(1≤AHI<5)和中重度OSA(AHI≥5)的診斷標準[12]，將其分為單純鼾癥組(23例)、輕度OSA組(107例)和中重度OSA組(58例)。收集所有研究對象的臨床實驗室檢查結果包括血清UA、CREA、BUN及25(OH)D水平。

2 結 果

2.13組兒童的生理指標及睡眠監測指標比較 單純鼾癥組23例，男10例(43.5%)，女13例(56.5%)，平均年齡(8.7±1.8)歲；輕度OSA組107例，男59例(55.1%)，女48例(44.9%)，平均年齡(8.8±2.1)歲；中重度OSA組58例，男38例(65.5%)，女20例(34.5%)，平均年齡(9.2±2.5)歲。3組兒童的年齡及性別構成比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。單純鼾癥組、輕度OSA組和中重度OSA組AHI、體重、BMI和覺醒指數比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而身高、NREM-Ⅰ期睡眠時間占比、NREM-Ⅱ期睡眠時間占比、NREM-Ⅲ期睡眠時間占比、REM期睡眠時間占比、AvSaO2和LSaO2比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組兒童的生理指標及睡眠監測指標比較[M(P25,P75)]

2.23組睡眠監測指標與腎功能指標的相關性分析 采用Spearman秩相關分析單純鼾癥組、輕度OSA組和中重度OSA組睡眠監測指標和血清UA、CREA、BUN之間的相關性，AHI與UA呈正相關(r=0.156,P=0.033)，AvSaO2與BUN呈負相關(r=-0.150,P=0.040)，LSaO2與CREA呈負相關(r=-0.195,P=0.007)，其他睡眠監測指標與腎功能指標無相關性(均P>0.05)，見表2。

表2 3組睡眠監測指標與腎功能指標的相關性

2.33組25(OH)D水平分析 采用Spearman秩相關分析3組睡眠監測指標與血清25(OH)D之間的相關性，結果顯示，AvSaO2與25(OH)D呈正相關(r=0.157,P=0.032)，其他睡眠監測指標與25(OH)D無相關性(均P>0.05)，見表3。輕度OSA組血清25(OH)D水平顯著高于中重度OSA組，差異有統計學意義(P=0.018)。

表3 3組睡眠監測指標與血清25(OH)D的相關性

3 討 論

睡眠對于兒童身體和大腦發育至關重要。OSA是兒童最常見的一類睡眠障礙疾病。睡眠過程中的間歇性缺氧可能導致活性氧的形成，進而導致氧化應激、炎癥和全身內皮功能障礙[13]。OSA伴隨間歇性缺氧，誘發血壓升高，增強交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，從而導致腎臟缺氧及腎小球高壓，繼而引發腎臟損傷[14]。分析OSA兒童的血清腎功能指標包括UA、CREA、BUN及25(OH)D水平與其睡眠質量、疾病嚴重程度的關系，對了解OSA兒童病理、生理有一定的臨床意義。

UA是體內的核酸及含嘌呤的食物經過新陳代謝的產物[15]。有研究資料指出，UA可以促進氧化應激，釋放炎癥因子，參與慢性炎癥損傷[16]。對于OSA兒童而言，夜間睡眠中反復呼吸暫停和睡眠結構紊亂，會造成低氧血癥、高碳酸血癥等病理生理改變，最終通過一系列復雜機制導致血清UA水平升高[17]，而UA水平升高也是OSA嚴重程度的重要相關因素[18]。在OSA兒童中，與健康對照組相比，OSA患兒的血清UA水平升高，且UA可作為氧化應激的有效指標[19]。本研究發現，AHI與UA呈正相關(r=0.156,P=0.033)，這與之前的研究結果一致[17]。此外，UA與兒童肥胖相關，肥胖兒童的UA水平異常檢出率更高[20]。肥胖是OSA的危險因素，同時OSA促進胰島素抵抗，加重肥胖。因此OSA兒童可能由于肥胖導致其血清UA水平升高[21]。然而VERHULST等[22]的研究顯示，盡管OSA的嚴重程度與血清UA水平升高存在相關性，但與腹部肥胖無關。

CREA和BUN是臨床上評價腎功能的常用指標。RIMKE等[23]在OSA合并慢性腎病患者中進行的一項隨機對照試驗表明，腎小球濾過率與夜間血氧飽和度呈正相關。另一項關于OSA與腎功能關系的研究證實，成年OSA患者存在腎功能損傷[24]。本研究發現，AvSaO2與BUN呈負相關(r=-0.150,P=0.040)，LSaO2與CREA呈負相關(r=-0.195,P=0.007)。這可能是由于夜間睡眠過程中的間歇性缺氧，導致鼾癥兒童的腎臟血氧供給不足，腎小球濾過率下降；另一方面，缺氧激活腎素-血管緊張素系統，引起腎臟血管的敏感性下降，腎臟功能受損，從而引發血清CREA和BUN上升。目前，OSA兒童存在的腎功能損害缺乏足夠重視，缺氧對兒童腎功能的影響有待深入研究。

當腎臟功能受損時，血清維生素D水平明顯降低，慢性腎臟病患者往往伴有維生素D的缺乏[25]。維生素D作為兒童生長發育不可或缺的維生素之一，參與調節鈣磷代謝與免疫反應[26]。25(OH)D是維生素D代謝的主要中間產物，能夠反映維生素D的綜合代謝水平，是評價機體維生素D營養狀況的最佳指標[7]，會受到慢性缺氧的影響。SLIWICKA等[27]通過對男性登山者的研究表明，25(OH)D與血氧飽和度相關，在高原缺氧環境下，機體血清25(OH)D水平下降。從機制上來說，維生素D通過抑制OSA患者核因子-κB信號傳導和促炎細胞因子的產生，達到保護血管內皮功能的效果[28]。REID等[29]的研究證實，低水平的血清25(OH)D易造成機體免疫力降低，增加上呼吸道感染風險，促進炎性反應發生，此過程也與扁桃體腫大有關。扁桃體腫大和慢性扁桃體炎均是OSA的病因之一，因此，低水平的維生素D可能促進OSA的發生發展。在本研究發現，輕度OSA兒童血清25(OH)D水平顯著高于中重度OSA兒童。同時，低水平的25(OH)D會導致腎損傷[30]，而腎臟也影響著體內維生素D羥化過程，這可能降低體內維生素D活性。血清維生素D能夠幫助探討OSA兒童及與其相關的生物學機制。

綜上所述，OSA兒童的血清腎功能指標包括UA、CREA、BUN及25(OH)D水平與其睡眠質量有關。OSA兒童隨著病程不斷進展,其血清UA水平隨之升高，睡眠期間的缺氧促進血清CREA、BUN水平升高，造成OSA兒童腎功能損傷，血清25(OH)D與OSA兒童的病情加重有關。這些指標為臨床OSA兒童的診治提供了新的思路。