急進型早產兒視網膜病變的治療效果

吳斯琪 ，陳 剛 ，肖亦爽

（1）昆明市兒童醫院眼科 云南 昆明 650034；2）大理州婦幼保健院眼科 云南 大理 671000）

急進型后極部早產兒視網膜病變（aggressive posterier retinopathy of prematurity，AP-ROP）是一類少見的、嚴重的早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP），病變可不按典型ROP1 至3 期發展，常發生在極低體重的早產兒[1-3]。早產兒視網膜病變主要表現為視網膜后極部血管嚴重迂曲擴張，累及所有象限[4]，周邊視網膜出現大范圍無血管區，伴有大量新生血管形成，分界線與嵴可不明顯。短期內未予干預可出現廣泛的漿液性視網膜脫離，纖維血管性組織瘢痕化及牽拉性視網膜脫離[5]。《早產兒視網膜病變國際分類法（第3 版）》（international classification of retinopathy of prematurity，ICROP3）[6]提出，在資源有限的國家的地區該病也可見于出生孕周和體重較大的早產兒，病變范圍不限于后極部，病變診斷關鍵是基于疾病發展的速度和異常血管的形態，不局限于病變部位，故用新的術語“急進型早產兒視網膜病變（aggressive retinopathy of prematurity，A-ROP）代替”AP-ROP。

A-ROP 發病進展極快，表現隱匿，若醫務人員經驗不足常造成漏診誤診，導致患兒永久失明。目前A-ROP 的治療方法國內外均無統一標準或規范。昆明市兒童醫院自2015 年開始采用玻璃體腔內注射雷珠單抗（intravitreal injection of ranibizumb，IVR）聯合周邊視網膜激光光凝（laser photocoagulation，LP）治療A-ROP，為尋求更加合理、便捷、經濟的A-ROP 治療方式，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015 年7 月至2020 年5 月就診于昆明市兒童醫院眼科經眼底篩查診斷為A-ROP 的患兒55 例（110 眼），女性35 例，男性20 例，胎齡24～37 周，平均（29.47±2.30）周，出生體重730～2 250 g，平均（1 322.09±322.75）g；母親年齡（30.10±2.50）歲、55 例患兒中37 例順產（占比67.27%）、18 例剖腹產（占比32.73%），吸氧總時長（30.87±6.10）d。所有患兒均嚴格按照標準進行篩選，以確保結果可靠。納入標準[3,6]：（1）診斷為A-ROP未接受任何診治的患兒；（2）伴有嚴重的附加病變；（3）病變累及4 個象限，進展迅速伴有大量病理性新生血管；（4）病變范圍不局限于后極部。

排除標準：（1）曾接受光凝、冷凝或抗VEGF等治療的患兒；（2）隨訪時間小于1 a；（3）家族性滲出性視網膜病變、Coats 病、原始永存玻璃體增生癥等先天性視網膜病變。

1.2 檢查方法

1.2.1 眼前節及眼底檢查采用手持裂隙燈檢查患兒角膜、前房、瞳孔、虹膜等眼前節情況后用復方托吡卡胺每5 min 一次點眼，連續點3 次，待瞳孔充分散大，鹽酸奧布卡因滴眼液每5 min一次連續點3 次表面麻醉后嬰兒開瞼器開瞼，廣角數碼視網膜成像系統（Retcam-III，美國clarity公司）檢查眼底。

1.2.2 玻璃體腔內注藥步驟術前5 min 用奧布卡因滴眼液行眼球表面麻醉，術前常規消毒，手術護士雙手手掌固定患兒頭部兩側，使其頭部固定；使用小兒專用開瞼器撐開術眼眼瞼；2 個眼科有齒鑷固定術眼12 及6 點鐘角膜鞏膜緣，充分暴露鼻側角膜鞏膜，在距角鞏膜緣1.5 mm 處使用30G 注射針頭垂直進針，通過散大瞳孔觀察針頭位置，緩慢注入0.025 mL 雷珠單抗（瑞士諾華）藥液，注入后緩慢出針，棉簽輕壓注射部位；術畢術眼結膜囊涂典必舒眼膏，小紗布包封術眼[7-8]。

1.2.3 視網膜激光光凝使用Alcon532nm 雙目間接鏡激光輸出系統，使用+28D 透鏡，將患兒瞳孔完全散大后進行。初始設置根據激光的波長和眼底色素情況，能量從110 mw 開始，不足再逐步增加能量；曝光時間為0.15～0.2 s，使用近融合光斑（即每一光斑之間相隔半個光斑距離），光斑強度以視網膜產生灰白色反應為宜。周邊部視網膜通過鞏膜壓迫后進行光凝。光凝完成后仔細檢查有無“遺漏區”，若發現即予補充激光。術后術眼點左氧氟沙星眼液和復方托吡卡胺眼液1 周。

1.3 觀測指標

記錄胎齡、母親年齡、NICU 住院時間、出生體重及吸氧時間，術后1 周，2 周，1 月，3 月，6 月，1 a 后復查隨訪6 次視網膜、眼壓、有無眼內炎、玻璃體腔內增殖出血等眼部情況及全身有無缺氧肺部發育不良等情況。治愈標準：附加病變消退、嵴消退、視網膜血管向周邊部生長并達到3 區，隨訪期間無復發自愈。復發標準：首次玻璃體腔內注藥術后1 周、2 周、1 月復查后眼底檢查顯示視網膜病變未完全消退或局部加重，伴有新生血管再生或出血或局部視網膜脫離周邊玻璃體腔內增殖。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計軟件包進行數據分析。各組數據符合正態分布，方差齊，以均數±標準差（）表示。t檢驗分析單次注藥有效和注藥后補激光兩組胎齡、母親年齡、NICU 住院時間、出生體重及吸氧時間的組間差異，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后療效分析

55 例患兒110 眼中，26 例患兒雙眼注藥后52 只眼治愈，有效率47.3%，病變完全消退，附加病變消失，無新生血管增生，視網膜血管發育至3 區。29 例患兒注藥后有28 例56 只眼補激光，1 例左眼注藥后補激光，右眼第一次復查即發生視網膜脫離行玻璃體切除加晶狀體切除術；總共57 只眼病變未完全消退，部分患兒出現局部視網膜脫離，周邊玻璃體輕微增殖，經補充視網膜激光光凝治療后病變減輕，附加病變消退，無新生血管增生，視網膜血管發育至3 區，占比51.8%。而1 只眼經注藥1 周后病變復發，新生血管增加，脊較前增寬，無血管區范圍未見明顯縮小，血管未向無血管區繼續生長，玻璃體腔內大量增殖膜形成，發生白內障合并視網膜部分脫離，行玻璃體切除加晶狀體切除術，術后視網膜完全復位，占比0.9%。所有患兒隨訪期間未發生眼部及全身不良反應。

2.2 單次注藥有效和注藥后補激光各參數比較

將單次注藥有效和注藥后補激光分為兩組進行比較胎齡、母親年齡、NICU 住院時間、出生體重及吸氧時間作比較，2 組間各指標無明顯差異（P＞0.05），差異無統計學意義，見表1。說明A-ROP 病變患兒單次注藥后無效與胎齡、出生體重及生后NICU 住院時間及母親的年齡無關。

表1 單次注藥及注藥后補激光2 組胎齡（周）、母親年齡（歲）、NICU 住院時間（d）、出生體重（g）及吸氧時間（h）組間差異Tab.1 Comparison of Gestational age（weeks），maternal age（years），NICU（days），birth weight（grams）and duration of oxygen inhalation（hours）in single injection and post-injection laser photocoagulation groups

2.3 注藥后補激光的1 例患兒詳情

患兒，女，孕27 周順產，試管嬰兒，出生體重1 050 g，機械通氣25 d，雙眼視盤邊界清，色正常，后極部網膜血管明顯迂曲，大量新生血管，周邊顳側大范圍無血管區圖1 為A-ROP 抗VEGF 治療前，圖2 為抗VEGF 治療后1 月復查后周邊無血管區范圍無明顯縮小，予患兒激光光凝見圖3。

圖1 雙眼抗VEGF 治療前眼底圖Fig.1 The retinal condition of the right and left eye before IVR

圖2 雙眼抗VEGF 治療后1 個月眼底圖Fig.2 The retinal condition of the right and left eye after IVR 1 month later

圖3 雙眼視網膜激光光凝術后2 月眼底圖Fig.3 The retinal condition of the right and left eye after IVR and LP 2 months later

3 討論

A-ROP 的治療目的在于減輕視網膜缺氧缺血狀態，消除無血管區，保證后極部視網膜的血液供應，避免視網膜脫離導致的失明。血管內皮生長因子（vascular endonthelial growth factor，VEGF）在眼內根據神經組織的氧需求量釋放，促使視網膜血管從視神經向周邊視網膜發育，在ROP 形成的病理過程中占有核心地位，VEGF 可導致眼內新生血管形成從而帶來嚴重的并發癥[9]。雷珠單抗通過血－視網膜屏障進入血液循環，與具有活性的VEGF-A 結合，中和VEGF-A 后防止其與內皮細胞表面受體結合，從而抑制新生血管的發生和進展，達到新生血管消退的目的。雷珠單抗的半衰期較短，僅為數小時，所以對血漿VEGF 的水平影響較小[10-11]。基于以上理論，2013 年美國兒科雜志發布的ROP 治療共識中提及，對于I 區3期伴Plus 的ROP 可行玻璃體腔內注射抗VEGF進行治療[12]。而LP 可通過消融視網膜無血管區而間接下調VEGF 的表達，促使異常增生血管消退，阻止視網膜脫離的發生。

IVR 及LP 作為常用的ROP 治療方法，各具優缺點。國內報道0.025mL 雷珠單抗玻璃體腔內注射治療ROP 共629 眼，復發率高達39%[13]，對神經系統發育影響抗VEGF 藥物比LP 更大[14]。抗VEGF 療法改善附加病變及消退ROP 快，對周邊視網膜破壞少以及造成屈光不正可能性小等優點[15]。IVR 對于A-ROP、1 區ROP、視網膜出血、玻璃體混濁、虹膜新生血管、瞳孔散不大及全身情況差的患兒不能耐受激光治療有明顯優勢[16]，操作相對簡單且，避免了激光光凝手術需要全麻的風險、縮短治療時間[17]。而LP 較IVR 更加精準，具有并發癥少，復發率低的優點[18-19]。目前ROP 早期治療的“金標準”仍是雙目間接檢眼鏡下光凝治療[20]，適用絕大部分分期的ROP，成功率高達90%以上[21]。但有學說認為LP 術后眼前節生長停滯，晶體前移而導致近視[22-23]。將近有研究顯示15% 的ROP 患兒在光凝后形成的瘢痕組織引起中央視網膜牽拉，從而導致高度近視的發生[24-25]。

本研究顯示，55 例患兒110 眼A-ROP 患兒中經過單次注射IVR 有效為26 例患兒52 只眼，有效率47.3%。病變未完全消退，經補充LP 病例57 只眼，占51.8%。從治療效果看，IVR 不能完全治愈A-ROP，治療后需要長期隨訪視網膜血管的生長情況。經一次注藥后病情未好轉而使用LP 的原因是由于本地區經濟落后、交通欠發達，多數病人家屬無法做到長期按時復查，而抗VEGF 藥物治療ROP 為自費藥物，二次注藥帶來巨大的家庭經濟負擔，因此需要使用LP 獲得較穩定的治療效果。本研究中出現1 例出生體重810 克的病例在矯正胎齡42 周時注藥后出現增殖加重導致局部視網膜脫離，考慮原因是抗VEGF藥物可能會導致未成熟的視乳頭前血管前體細胞收縮，導致視網膜向視乳頭方向牽拉，同時抗VEGF 藥物也會誘導纖維化和周邊新生血管的收縮，從而形成緊密的環形牽引力，臨床上表現典型的源于嵴的牽引性視網膜脫離，多見于矯正胎齡40～42 周。因此僅僅依靠降低VEGF 不能完全治愈ROP。但IVR 可以減緩、穩定A-ROP 的病情進展，對于一些由于全身情況較差（特別是心血管系統、呼吸系統嚴重發育不良）、無法接受全身麻醉、屈光間質混濁而無法接受LP 的早產兒，IVR 可以為其爭取后一步治療的時間，早產兒通過IVR 后視網膜病變情況可穩定1～1.5 個月，本研究為26～48（36.58±5.59）d。這期間多數早產兒全身情況好轉，允許接受進一步的全麻下的LP。

IVR 和LP 作為ROP，特別是A－ROP 的經典治療方法，按照治療規范選擇使用哪一種治療方法，對于治療預后影響非常大。針對A-ROP來說，筆者建議首先采用IVR，術后1 周，2 周，1 月，3 月，6 月，1 a 后復查隨訪六次視網膜情況。如果在復查過程中，周邊無血管區消退，后極部視網膜血管迂曲減輕或消失，新生血管消退可視為治愈，可暫停進一步檢查和治療。若在隨訪過程中出現血管未及III 區同時伴有plus，無血管區持續存在，并位于2 區范圍超過4 個鐘點，全身情況允許的條件下則盡快完成LP。目前，在ROP 治療過程中，部分眼科醫生過度依賴該治療方法，甚至將其作為LP 的替代療法，是因為IVR 操作簡單，造成抗VEGF 藥物過度應用或延誤LP 時機的現象。IVR 與LP 各有所長，切不可相互代替，A－ROP 患兒視網膜病變進展極快，患兒出生體重低，全身情況不穩定，家長對治療效果期望高，術后較多不可預知的治療效果，這些因素都是治療A-ROP 的棘手之處。手術醫師需熟悉并掌握兩種手術方式的適應癥，嚴格按照操作規范治療A-ROP，謹慎而又合理及時地選擇或聯合這兩種手術方式，避免濫用和誤用，同時因抗VEGF 治療的ROP 患眼有慢性、終生疾病的危險，需要長時間隨訪，因而要重視手術后的按時隨訪復查，為A-ROP 患兒提供安全可靠的治療方式，以獲得滿意的治療效果。