海洛因造成呼吸系統損傷研究進展

周 勇，張尊月，楊繼青，熊 普，王昆華

（國家衛健委毒品依賴和戒治重點實驗室，昆明醫科大學第一附屬醫院科研實驗中心，云南 昆明 650032）

阿片是從罌粟果實的汁液中提煉出的天然成分[1]，其中含有20 多種不同生物堿[2]。1806 年，德國化學家澤爾蒂納（F.W.A.Serturner）首次從阿片中提取出嗎啡，1874 年，英國化學家萊特（R.Wright），在嗎啡的基礎上合成了二乙酰嗎啡，1898 年拜耳藥廠開始規模化生產該藥，并正式注冊商品名為“海洛因”，用于止痛、鎮咳、抗抑郁等方面[3]。但是由于海洛因極高的成癮性和難戒斷的特點，迅速發展成為世界主要毒品之一，它所產生的危害遠超其醫用價值。《2019 年世界毒品報告》指出2017 年全世界2.71 億人吸毒人群中有2 920 萬人使用了海洛因。在美國，2014年有914 000 人使用海洛因，比2007 年增加了145%，海洛因過量引起的死亡率從2000 年的1 842 人死亡增加到2014 年的10 574 人，增長了5 倍多[4]。

海洛因的濫用可以引起全身多臟器的急性或慢性損傷，從而危及生命或造成持續性損傷。海洛因鼻吸時可以直接作用于呼吸系統，也可在靜脈注射時間接影響呼吸系統，此外，街頭海洛因中含有的大量雜質也會損害呼吸系統，因此海洛因對呼吸系統的影響顯得尤為嚴重[5-6]。

目前國內少有文章系統性總結海洛因對整個呼吸系統的影響，因此本文在總結海洛因不同的給藥途徑的基礎上，旨在闡述海洛因對呼吸系統產生的各種影響以及可能的機制，希望在臨床診斷時根據患者有無海洛因濫用史而聯系到相關疾病。

1 阿片受體

海洛因屬于典型的半合成阿片類毒品，其作用于人體的主要機制是與體內廣泛分布的阿片受體相結合，這種受體主要由中樞和外周神經元以及神經內分泌細胞（垂體，腎上腺），免疫細胞和外胚層細胞表達[7]。阿片受體屬于七種跨膜G 蛋白偶聯受體的A 類γ 亞組，其種類有很多種，但是經典的阿片受體有3 大類，分別是μ，δ 和κ 受體[8]，并且在它們的基因之間顯示出50%～70%的同源性[9]，其他藥理學亞型可能來自可變剪接，翻譯后修飾和/或受體寡聚化得到[8，10]。阿片受體正常的生理意義在于與體內的內啡肽，腦啡肽和強啡肽等內源性阿片肽結合發揮一系列生理作用[7]，阿片受體在體內不同區域分布不同，在顱內阿片受體密度最高，而呼吸道阿片受體分布情況是有爭議的，有研究認為肺內除了常見的μ，δ 及κ 受體，還存在一些不常見的阿片受體分布在肺泡壁和氣管內的平滑肌，但這些受體在肺部的功能尚不清楚[11]；有研究指出在胎兒的肺中阿片受體存在于各種類型的細胞中，并在出生時達到高峰，而在成年人的肺、細支氣管肌和間皮細胞中，僅存在δ 型阿片受體[12]；還有研究通過絕對定量實時逆轉錄聚合酶鏈反應對外周組織進行阿片受體檢測，檢測到肺中有低表達的δ 受體和κ 受體，而沒有μ受體的表達[13]。

2 常見用藥途徑

海洛因的毒性可根據給藥途徑而變化[2]，攝入途徑的不同會導致臟器受損的程度不同。常見用藥途徑有如下幾種：

2.1 注射（靜脈注射、皮下注射和肌肉注射）途徑

因為海洛因具有良好的水溶性和脂溶性，幾乎可溶于任何溶劑，靜脈注射時可以迅速產生藥感，并且同等感覺所需要的藥劑量遠低于其他方式給藥，使吸毒成本降低。此外，吸毒人員攝入的海洛因純度并不高，尤其是近些年街頭海洛因的純度從30～50%下降到3～5%[14]，其中常含有咖啡因、滑石粉、糖、對乙酰氨基酚、苯巴比妥、奎寧、克侖特羅、東莨菪堿等雜質，長期靜脈注射會導致肺部異物肉芽腫，進而出現肺動脈高壓，肺心病[15]。局部注射給藥時，往往由于其中的雜質或者被芽孢桿菌或梭狀芽胞桿菌屬污染[16]，可引起給藥部位發生大范圍缺血壞死或者感染；

2.2 吸入（口吸、鼻吸）途徑

較為常見的就是卷煙吸入、錫箔紙燃燒燙吸和鼻腔吸入，其中卷煙吸入為初染者早期使用方式，過濾揮發環節較多，攝入量較少，較隱蔽，成癮后多使用燙吸，將毒品直接吸入呼吸道，從而迅速產生藥感。經鼻腔黏膜吸入可導致鼻黏膜充血、鼻中隔潰瘍甚至穿孔；

2.3 口服（吞服）途徑[17]

此方法藥物在消化道吸收利用率較低，產生的藥效遲緩而低下，較少使用。

3 海洛因對呼吸系統的影響

3.1 海洛因對呼吸系統的間接影響

3.1.1 呼吸抑制海洛因作為典型的阿片類藥物，具有阿片類藥物的效果，使用后可伴發惡心，嘔吐，鎮靜和呼吸抑制等情況，而其中呼吸抑制是主要致死因素[18]，不同的給藥途徑均有可能導致呼吸抑制，而且呼吸抑制的發生率與較高的劑量有關[18]。呼吸抑制的出現具有一定的滯后性，可能是因為藥物通過血腦屏障時需要一定的時間[19]，海洛因引起的呼吸抑制是由μ受體的刺激引起的，μ受體在參與控制呼吸的神經元（主要位于腦橋和腦干的呼吸控制中心）上表達[20-21]，也在疼痛相關的中樞神經系統表達。激活此受體可誘導強鎮痛，同時會引起呼吸頻率降低以及潮氣量的減少，導致每分鐘通氣量減少，從而出現缺氧，甚至導致致命性呼吸暫停[22]，納洛酮可用于逆轉海洛因引起的呼吸抑制[23]。此外，外周化學感受器（主要存在于頸動脈體、主動脈體和肺內）也分布有μ受體，μ受體的激活會降低外周化學感受器的敏感性，導致氧分壓降低和二氧化碳分壓升高時無法有效地刺激呼吸加深加快，從而導致呼吸抑制[24]。利用基因敲除研究技術，μ受體誘導的鎮痛和呼吸抑制之間的聯系已得到明確證實，在μ受體敲除小鼠中，嗎啡或其他μ受體激動劑的給藥未能誘導抗傷害感受和呼吸抑制[25-26]。此外，如前所述，注射吸毒者為了迅速產生快感，會選擇頸靜脈注射，在此過程中可能因為注射部位的感染或者機械性的損傷，而導致喉返神經受損傷，當雙側喉返神經都損傷時，患者會出現呼吸困難甚至窒息。

3.1.2 肌肉僵硬阿片類藥物可以引起骨骼肌僵硬，已有相關案例對此進行報道[27-28]。海洛因屬于阿片類毒品，同樣能引起肌肉僵硬，并且與藥物劑量高低無關[2，29]，這種僵硬可以涉及任何肌肉或肌肉群[2]。呼吸肌或喉肌的僵硬會危及生命，一旦出現需要立刻停用藥物，使用納洛酮，同時進行神經肌肉阻滯和機械通氣[30-31]。胸部肌肉的受累會減弱胸壁順應性，從而導致“木胸綜合征”，使患者無法呼吸，或者使輔助通氣變得更加困難[27]。導致肌肉僵硬的危險因素有：給藥劑量和給藥速度、年齡、有無神經或代謝性疾病以及有無使用改變多巴胺水平的藥物[27]。目前阿片類藥物引起肌肉僵硬的機制尚不清楚，原因有如下幾種：（1）阿片類藥物導致患者聲門痙攣或閉合從而導致通氣困難[32]，但是此原因更多是解釋患者的呼吸困難，不能解釋胸壁肌肉的僵硬；（2）阿片類藥物可能直接作用于骨骼肌，導致肌肉僵硬，但是預先神經肌肉阻滯劑治療可預防肌肉僵硬的出現[31]以及阿片類藥物未見對神經肌肉接頭或單突觸反射產生影響[33]均否定了此種假設；（3）阿片類藥物作用于中樞神經系統（作用部位可能在網狀結構內的中縫核）導致僵硬[31]；（4）阿片類藥物作用于基底神經節內的紋狀體，使紋狀體內多巴胺濃度的降低，產生類似帕金森病的神經化學機制[34]。

3.2 海洛因對呼吸系統的直接影響

3.2.1 海洛因對上呼吸道影響

（1）鼻部損傷：吸毒者在鼻吸海洛因時，毒品直接吸入鼻腔，經鼻黏膜吸收，會直接刺激鼻黏膜，刺激局部黏膜或者形成局部的高滲環境，造成鼻黏膜充血、萎縮以及局部組織破壞，鼻竇的軟骨和軟骨的間隔也會因為缺血缺氧而出現壞死和降解，會導致鼻中隔穿孔、慢性鼻竇炎以及嗅覺減退等情況[35]。此外，藥物中的雜質有時候也會引起或加劇炎癥反應，導致鼻腔出現糜爛或肉芽腫性炎；

（2）咽喉部損傷：此種情況常見于使用燙吸或者抽吸方式吸食海洛因的吸毒者中，也可見于鼻吸。由于毒品煙霧的直接刺激，可引起咽喉部位充血、腫脹、咽部發紅、分泌物增多，懸雍垂體腫大，嚴重時甚至引起口咽潰瘍、腭穿孔[36]。

3.2.2 海洛因對下呼吸道影響

（1）肺氣腫/肺大皰/氣胸：研究表明吸食海洛因是早發性慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的一個危險因素，吸食海洛因與早發性COPD 有相關性，尤其是其中的肺氣腫表型[37]，該研究中入組人群有長時間的海洛因吸入史，確診COPD 時的年齡小（整個組在診斷時的平均年齡為41 歲），氣流受限程度嚴重，同時高分辨率CT 也提示肺部有明顯的肺氣腫改變。在另一項753 名海洛因吸入者參與的人群研究中發現，在吸入支氣管擴張劑后，FEV1/FVC＜0.70，診斷為COPD 有260 例（35%）[38]。長期吸食海洛因的人COPD 患病率遠高于同一年齡段的常規吸煙者，而且在進行COPD 診斷時，吸食海洛因者的平均年齡也比吸煙者低得多[39]。基于目前現狀，認為吸食海洛因有發展為COPD 的巨大風險[40]。肺大皰與海洛因的攝入是有相關性的[41-42]，且部分肺氣腫患者會合并有肺大皰，如果肺大皰破裂就會引起氣胸，尤其是吸食海洛因時吸毒者會有瓦爾薩爾瓦（Valsalva）動作，氣壓增加，使肺泡過度膨脹出現破裂，此外，靜脈注射海洛因時可能會誤傷肺部，導致氣胸發生；

（2）非心源 性肺水 腫（non-cardiogenic pulmonary edema，NCPE）：此病是阿片類藥物過量后最為顯著的并發癥之一，最初由威廉·奧斯勒（William Osler）在1880 年發現，目前已經發現此病與多種阿片類藥物相關，包括海洛因，美沙酮，嗎啡和丙氧芬等藥物[43]，早在1970 年左右，在一項針對149 名海洛因吸食過量的人群研究中觀察到NCPE 發生率為48%[44]。而后在2003 一項回顧性分析中發現125 例海洛因過量的患者中有13 人診斷為NCPE，發生率為10.4%[45]。數據表明NCPE 在過量用藥后4 h 內出現，其癥狀和體征通常會在24～48 h 內消失，大約39%的NCPE 患者需要機械通氣[2]。目前阿片類藥物引起非心源性肺水腫機制不清楚，假說有如下幾種：①聲門閉合時進行吸氣引起胸腔內負壓增大；②應激反應引起的神經源性肺水腫；③中樞性呼吸抑制繼發的低氧血癥和呼吸性酸中毒導致毛細血管通透性增加；④阿片類藥物刺激機體組胺的釋放，而組胺可增加肺淋巴液流量和毛細血管滲透能力[44]。

（3）肉芽腫變化：肺部出現肉芽腫改變，常常是因為吸毒人員吸入或注射的海洛因中含有多種雜質用于增加重量，包括滑石粉、淀粉、纖維素、硬脂酸鎂和硅磷氧化物等。尸檢時發現肺中存在這些不同的填充物，其他器官中（如脾臟、肝臟、淋巴結和骨髓）發現有滑石粉[2]。長時間的攝入此類毒品，滑石粉塵進入肺血管，導致異物性肉芽腫，其癥狀因人而異，有癥狀的患者通常表現為非特異性主訴，包括進行性勞累性呼吸困難和咳嗽。晚期并發癥包括慢性呼吸衰竭，肺氣腫，肺動脈高壓、肺纖維化以及肺心病[46-47]，即使停止吸毒后數年內也可能出現癥狀[1]。滑石肉芽腫患者的高分辨率計算機斷層掃描可以發現肺小結節，此類結節伴有異質結塊，包含高密度無定形區域，可伴或不伴肺氣腫[47]，吸毒者容易患有肺滑石癥早在1971 年就有學者對其進行描述[6,48]。

（4）彌漫性肺泡出血：海洛因過量引起的彌漫性肺泡出血非常罕見，有文獻報道了2 例因為大量攝入海洛因后出現的咳嗽咯血，影像學也表現為肺部彌漫性的斑片狀混濁影，支氣管肺泡灌洗液也發現有血液，同時排除了自身免疫性疾病、凝血障礙以及血管炎因素，排除了相關傳染源因素以及可卡因的影響[49]。目前因為出現此種情況十分罕見，尚未有相關機制研究。

（5）肺癌：阿片類藥物目前仍然是治療癌性疼痛的首選藥物，目前沒有證據表明長期服用阿片類止痛藥物會影響肺癌患者的生存期，眾所周知，海洛因在體內會代謝成嗎啡，而嗎啡在許多已發表的研究中均顯示出促進腫瘤生長和抑制腫瘤生長的作用，即嗎啡在腫瘤發展中具有雙重作用[50]，基于此推測海洛因對肺癌的影響也是雙向的，既有促進作用也有抑制作用。

3.2.3 海洛因導致的肺部免疫性疾病

（1）支氣管痙攣：海洛因吸入是已知的哮喘發作的急性誘因之一[51]，研究表明海洛因和其他阿片類藥物確實可以引起肺支氣管痙攣[52]，而吸食海洛因后出現哮喘急性發作的相關的病例也有很多報道[53]。吸食的毒品中還含有其他雜質，這些物質也有可能引起患者出現急性過敏反應，引起支氣管痙攣，從而誘發哮喘發作[54]。支氣管的痙攣與組胺的釋放有關，而阿片類物質會導致肥大細胞脫顆粒，釋放組胺和其他炎癥介質可能亦是其機制[55]；（2）免疫相關性肺炎：近年有很多吸食海洛因后出現急性嗜酸性粒細胞性肺炎的報道[56-57]，也有出現間質性肺炎的報道[58]，和普通肺部感染不一樣，上述報道的患者均有海洛因吸入史，均因呼吸困難入院，有著類似普通肺部感染的癥狀（發燒、咳嗽及呼吸困難等），超聲心動圖未發現心衰征象，胸部CT 均表現為間質浸潤伴磨玻璃樣陰影，送檢標本所有微生物和病毒分析均為陰性，HIV 血清學呈陰性，在急性嗜酸性粒細胞性肺炎患者的支氣管灌洗液中發現嗜酸性粒細胞增多，患者在停止吸食海洛因和皮質類固醇治療后很快康復。此類病例的出現提示我們吸毒患者突發出現呼吸功能衰竭時應考慮此種情況的發生。

3.2.4 海洛因導致的肺部感染性疾病外源性阿片藥物對免疫系統的影響是多方面的，有文獻報道阿片類藥物可以損害先天免疫中的巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞以及樹突狀細胞組成[59]，海洛因可以此削弱肺部對病原體的抵抗能力，從而增加機體感染的可能性。流行病學調查發現吸毒人群比健康人群更易出現肺部感染[59]，造成這種風險增加的因素有多種，包括使用未經消毒的注射器具、使用受污染的產品、感染某種病原體以及宿主免疫力的變化[60]。此外，吸毒人群由于共用針頭以及高危性行為感染HIV 后，更容易出現細菌性肺炎、真菌性肺炎、肺結核等肺部疾病[61]。阿片類藥物的使用會明顯增加患肺炎的風險，已經大量研究對此進行報道[62-63]。還有研究在241 例與毒品有關的肺部并發癥中，觀察到吸入性肺炎（12.9%）、細菌性肺炎（7.5%）、肺膿腫（5.0%），膿毒癥肺栓塞（4.6%）、肺不張（2.5%）[64]，而這些疾病均與肺部感染有關，需要進行抗感染治療。結核病作為一種特殊的感染性疾病，非法吸毒者是其高危人群，尤其是靜脈注射者的患病率更高[65]，因為吸毒者的危險行為，以及吸毒相關的流行病學因素，包括吸煙、酗酒、無家可歸、貧窮、和監禁[2,65]，都可能導致結核病在吸毒者中的爆發。

海洛因是世界上主要毒品之一，具有極強的成癮性，從發現至今，對人類健康已經造成極其嚴重的影響，其中對呼吸系統的影響更是多方面的，這種影響可以通過海洛因直接刺激呼吸道而產生，如海洛因對鼻咽部黏膜的損傷，也可以通過海洛因的代謝間接影響呼吸系統，如海洛因引起的呼吸抑制。不同的攝入途徑也會導致相同的影響，如肌肉僵硬、呼吸抑制等，并且海洛因還能誘發機體出現一些免疫性疾病，如哮喘、嗜酸性粒細胞性肺炎等。此外，由于吸毒人群所處的社會環境以及高危行為，也導致了其肺部感染性疾病的發生率明顯高于健康人群。目前海洛因對呼吸系統的損傷機制在很大程度上沒有明確，但是針對具有海洛因吸毒史的人群，在其出現呼吸系統疾病時應該將海洛因視為風險因素，尤其是排除了其他誘因后出現的呼吸系統疾病。通過本文的綜述，希望能更加全面的認識到海洛因對呼吸系統的各種影響。