紅細胞分布寬度及血脂在肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血中的臨床價值

王晴晴 ，丁 潔 ，楊紅潔 ，常國楫 ，劉思奇 ，華麗娟 ，王藝穎 ，李生浩

（1）昆明市第三人民醫院/云南省傳染性疾病臨床醫學中心肝病綜合科；2）科教科，云南 昆明 650041）

肝硬化實質上是在慢性肝病的基礎上出現纖維增生、假小葉形成和再生結節等病理表現。該病在全部成人死亡疾病中位居第五[1]。肝硬化患者中有高達25%～50%的人并發食管胃底靜脈曲張破裂出血（gastroesophageal variceal bleeding，GEVB），是導致該類患者死亡的主要死因，且首次出血后約70%的患者可發生再次出血[2]。

紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）用于貧血的分類，是一種自動反應紅細胞大小異質性的參數[3]，近年來RDW 的臨床應用日益受到關注，成為預測危重癥患者病死率的新指標[4]。另外，脂類代謝的異常與機體發生出血及愈后發展關系密切，血脂水平的降低可能增加消化系統出血及腦血管出血的風險[5-6]。同時也有研究報道HDL-C、TG、LDL-C 和含ApoB 的脂蛋白與RDW 之間顯著相關[7]。但對于肝硬化合并GEVB 的患者，RDW 和血脂相關指標對肝硬化患者發生GEVB 造成何種影響，目前尚不十分清楚，不利于GEVB 患者防治策略的制定。因此，本研究通過分析肝硬化患者的常規臨床資料，探索發生GEVB 的影響因素，闡明RDW 及各項血脂相關指標與GEVB 之間的關聯關系，旨在為肝硬化GEVB 的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以昆明市第三人民醫院肝病綜合科2021 年1月至2021 年5 月期間收治住院的發生GEVB 的肝硬化患者60 例為出血組，隨機選取同期住院的未發生GEVB 的肝硬化患者60 例為未出血組。肝硬化的診斷標準參照2019 年中國《肝硬化診治指南》[8]，具體為：B 超、CT 或MRI 等檢查提示肝硬化影像學表現，胃鏡提示食道胃底靜脈曲張或消化道的異位靜脈曲張，非肝硬化性門靜脈高壓癥除外。GEVB 診斷標準參照2016 年中國《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[9]，具體為：存在消化道出血的臨床表現（如黑便、嘔血）或大便潛血陽性，出血48 h 經胃鏡證實存在GEVB。排除標準：（1）消系統惡性腫瘤；（2）其他原因導致的消化道出血（如潰瘍、胃黏膜急性損傷、膽道出血等）；（3）甲狀腺功能異常；（4）合并嚴重的心、腦血管性疾病及腎臟疾病；（5）糖尿病；（6）近期服用糖皮質激素、性激素、調脂藥物及腸外營養史；（7）血液系統疾病、凝血機制障礙、免疫風濕性疾病；（8）近期使用葉酸、維生素B12、鐵劑的藥物史；（9）近期輸血史。所有受試對象（或家屬）均簽署知情同意書。本研究經昆明市第三人民醫院倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集

收集患者基本資料包括：性別、年齡、吸煙及飲酒史，同時收集入院后首次檢測的常規臨床資料，包括：RDW、PLT、肝功能生化指標（TBIL、AST、ALT、ALB、CHE）、血脂相關指標（TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE）。

1.3 統計學處理

數據處理采用SPSS 22.0 統計軟件，制圖采用GraphPad Prism 7.0 作圖軟件。服從正態分布的計量資料用均數±標準差（）描述，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較，不服從正態分布的計量資料采用四分位數間距M（P25，P75）描述，采用Mann-Whitney U 檢驗進行組間比較；用例和百分比（%）描述計數資料，使用χ2檢驗。多因素分析使用二元Logistic 回歸分析。通過繪制ROC 曲線計算敏感度和特異性。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 出血組與未出血組患者臨床資料比較

與未出血組相比，出血組患者ALB、CHE、血脂相關指標（TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE）降低，而RDW 升高（均P＜0.05）。2 組比較性別、年齡、吸煙及飲酒史、PLT、肝臟生化指標（TBIL、AST、ALT）無差異（均P＞0.05），見表1。

表1 出血組與未出血組基本資料比較[/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of basic data between bleeding group and non bleeding group[/n（%）/M（P25，P75）]

表1 出血組與未出血組基本資料比較[/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of basic data between bleeding group and non bleeding group[/n（%）/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

2.2 肝硬化伴GEVB 的影響因素分析

為深入探索肝硬化伴GEVB 的影響因素，本研究進一步以是否發生GEVB 為因變量，將表1中差異有統計學意義的指標RDW、ALB、CHE、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE 作為自變量，再進行多因素二元Logistic 回歸分析（Forward：LR 法），結果顯示：RDW 是肝硬化患者發生GEVB 的獨立危險因素，TC 則屬于獨立保護因素，其中，RDW 每升高1%，發生GEVB 的可能性增加36.7%，TC 每下降1 mmol/L，發生GEVB 的可能性增加56.3%（均P＜0.05）；ALB、CHE、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1 及ApoE 則不是肝硬化患者發生GEVB 的獨立影響因素，見表2。

表2 肝硬化伴GEVB 的相關因素分析Tab.2 Analysis of related factors of liver cirrhosis with GEVB

2.3 肝硬化伴GEVB 獨立影響因素的ROC 曲線分析

將上述Logistic 回歸分析中得到的肝硬化伴GEVB 的獨立影響因素（RDW 和TC）進行ROC 曲線分析，結果顯示（圖1）：RDW 診斷GEVB 的AUC 為0.803（95%CI：0.725～0.882；P＜0.05），最佳臨界值為15.25%，敏感度為86.7%、特異性為63.3%；TC 診斷GEVB 的AUC 為0.789（95%CI：0.707～0.872；P＜0.05），最佳臨界值為2.765 mmol/L，敏感度為78.3%、特異性為75.0%。

圖1 RDW 和TC 診斷肝硬化伴GEVB 的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of RDW and TC in the diagnosis of liver cirrhosis with GEVB

3 討論

據估計，全球每年有100 多萬人死于肝硬化[10]。肝硬化患者中GEVB 是最常見、最兇險的并發癥之一，具體表現為嘔血、解血便，發病急、出血量大，容易導致失血性休克或急性肝衰竭，預后差，病死率高。因此，從常規臨床資料中挖掘GEVB 的影響因素，尋找無創檢測指標應用于GEVB 的診斷或預測是十分重要的基礎工作，并有利于對GEVB 防治策略的制定。

RDW 能夠反映機體炎癥激活的程度，對多種疾病的診斷及判斷預后意義重大。研究顯示，GEVB 患者的RDW 明顯高于健康對照組，輕度出血的患者RDW 水平低于中重度出血者，且治療后RDW 呈逐漸恢復趨勢[11]，高RDW 與GEVB的風險增加密切相關[12]，也是再次發生消化道出血的獨立危險因素之一[13]。

本研究中，肝硬化伴GEVB 患者的RDW 水平高于不伴GEVB 的患者，進一步通過回歸分析發現，RDW 是肝硬化GEVB 的獨立危險因素，RDW 每升高1%，肝硬化患者發生GEVB 的可能性增加36.7%，采用RDW 判斷GEVB 具有較高的敏感度（86.7%）和特異性（63.3%）。這與趙海燕等[14]針對乙肝肝硬化患者的研究結果高度一致，該研究顯示，RDW 是乙肝肝硬化并發消化道出血的獨立影響因素，ROC 曲線下面積為0.883，最佳臨界值14.850，敏感度和特異性分別為83.8%和78.5%。上述研究說明，通過RDW 判斷肝硬化患者發生GEVB 的風險具有較高的臨床價值，能為GEVB 的防治策略的制定提供新的思路。

血脂異常參與了腦出血、消化道出血等多種出血事件的發生發展過程[15]。研究顯示，健康對照組的TC、HDL-C、LDL-C 水平明顯高于急性上消化道出血（伴或不伴肝硬化）組[16]。患有肝硬化的病人中也存在類似的血脂變化特征。Xing等[17]研究發現，肝硬化GEVB 患者的TC、TG和LDL-C 水平低于健康對照組，且在大出血患者中血脂水平下降更為明顯；高境蔚等[18]還發現，除TG、TC、HDL-C、LDL-C 外，GEVB 患者的ApoA1、ApoB、ApoE 水平也明顯低于無GEVB 的患者。本研究中，血脂相關指標（TC、TG、HDLC、LDL-C、ApoA1、ApoE）在出血組與未出血組之間的差異與上述文獻報道中的特征是一致的，說明血脂水平異常與肝硬化GEVB 之間存在一定的相關性。

筆者進一步通過多因素分析發現，血脂相關指標中，僅TC 是肝硬化患者發生GEVB 的獨立保護因素，而TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE 則不是肝硬化患者發生GEVB 的獨立影響因素。這與任家榮等[19]發現的血清TC 水平與GEVB 嚴重程度呈負相關的結果相吻合。本研究中，TC 診斷肝硬化GEVB 的最佳臨界值為2.765 mmol/L，ROC 曲線下面積為0.789，敏感度和特異性分別為78.3% 和75.0%，這與阮曉霞等[20]的報道高度一致，該研究顯示，TC 低于3.995 mmol/L 時，明顯增加了上消化道出血的風險，TC 診斷消化道出血的ROC 曲線下面積為0.736，敏感度和特異性分別為75%和64%。

綜上所述，RDW 和TC 可作為肝硬化患者發生GEVB 的獨立影響因素，RDW 及TC 的改變，可能影響了肝纖維化程度[21-23]，從而參與了肝硬化患者GEVB 的發生發展。目前針對RDW 和TC與GEVB 之間關系的探索多為回顧性研究，大多樣本量較小，仍需擴大樣本量開展前瞻性隊列研究加以證實，并需要相關基礎研究探索RDW 和TC 可作為GEVB 獨立影響因素的具體分子機制，進一步挖掘其臨床價值。