甲狀腺癌發病的危險因素及預防策略研究進展

吳華杰，張 楠，李 磊，喬 涵，李國萍

（云南省腫瘤醫院頭頸腫瘤外科，云南 昆明 650118）

甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）是整個內分泌系統最常見的惡性腫瘤，約占內分泌系統惡性腫瘤的95%左右。據病理類型不同，甲狀腺癌分為乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）以及未分化癌（Anaplastic thyroid carcinoma），其中以乳頭狀癌最為多見。近年來，甲狀腺癌的發病率在世界范圍內均呈逐年上升的趨勢。我國國家癌癥中心2019年1 月癌癥數據顯示：甲狀腺癌位居女性惡性腫瘤發病率的第4 位，在15～44 歲的女性群體中、甲狀腺癌是僅次于乳腺癌的第2 大癌癥。在全球范圍，甲狀腺癌已躍居癌癥發病率的第4 位；在韓國，甲狀腺癌是女性最高發的惡性腫瘤，嚴重威脅國民身體健康。甲狀腺癌的發病與多種因素有關，本文對目前研究較為確切的危險因素及預防策略進行綜述。

1 甲狀腺癌發病的危險因素

1.1 甲狀腺癌與輻射暴露

目前，兒童及青少年時期電離輻射接觸史以及放射性塵埃接觸史是唯一被確認的甲狀腺癌的致病危險因素。口腔X光檢查及計算機斷層掃描（CT 掃描）是最常見的醫源性輻射，雖然其輻射劑量較低，但多次計算機斷層掃描可使甲狀腺的累積輻射劑量增加；手機輻射及紫外線輻射也與甲狀腺癌的發病有關。Maria Laura Iglesias 等[1]研究顯示：頸部放射性暴露劑量大于0.05～0.1 Gy即有可能導致甲狀腺癌的發生，放射性暴露的致癌作用可隨著年齡的增長逐漸減弱，放射性暴露到發生甲狀腺癌的潛伏期約為5a～10 a，放射性暴露可能引起基因突變、基因重排尤其是RET/PTC 重排進而誘發甲狀腺癌。Mi Ah Han 等[2]研究發現診斷性頭頸部CT 掃描和X 線檢查可增加甲狀腺癌的發病風險。Jiajun Luo 等[3]調查了美國康乃狄克洲2010 年～2011 年的462 例甲狀腺癌患者和496 例健康成人，結果發現：使用手機雖不增加甲狀腺癌的患病風險，但長期頻繁使用手機（每天使用時間超過2 h，持續15 a 以上）即有可能增加甲狀腺微小癌的患病風險；攜帶易感基因的手機使用者罹患甲狀腺癌的風險增加[4]。Sylvie Mesrine 等[5]研究發現色素痣的數量和住宅區的紫外線暴露也可增加甲狀腺癌的患病風險，尤其是對碘攝入不足的女性以及有甲狀腺功能異常和甲狀腺結節/甲狀腺腫病史者；但患者罹患甲狀腺癌的風險與紫外線暴露的強度無關、而與暴露的日均紫外線水平有關。

1.2 甲狀腺癌與代謝綜合征

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組錯綜復雜的代謝紊亂征候群，由多種代謝成分異常聚集所致，主要包括肥胖、高血壓、高血脂（低密度脂蛋白、膽固醇或甘油三酯偏高）、糖尿病等代謝性疾病。近年來，越來越多的研究發現：代謝綜合征與多種腫瘤如乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌以及甲狀腺癌的發病密切相關。

1.2.1 甲狀腺癌與肥胖國內外多項研究表明：體重指數（BMI）與甲狀腺癌的發病明顯相關[6-7]，超重及肥胖顯著增加甲狀腺癌的患病風險。韓國Seung-Kwon Myung 等[8]2003～2008 年隨訪了3 510 402 例健康成人，平均隨訪時間7.1 a，隨訪期間3 308 人罹患甲狀腺癌，超重及肥胖者罹患甲狀腺癌的風險高于BMI 正常者，BMI 與甲狀腺癌的相關性男性比女性明顯。Bin Song 等[9]報導，在預測甲狀腺癌罹患風險方面，腰圍優于BMI，中心性肥胖（腰圍男性≥90 cm、女性≥80 cm）者甲狀腺癌的患病風險增加。Danuta Gasior-Perczak等[10]研究表明：BMI 偏高會增加甲狀腺癌的患病風險，尤其是男性和55 歲以上的人群，但不影響甲狀腺癌的惡性程度和TNM 分期，也不影響甲狀腺癌的治療效果和預后。作為甲狀腺癌的獨立危險因素，肥胖增加甲狀腺癌的患病風險與多種因素有關，主要包括：脂肪組織分泌過多的脂肪因子瘦素和抵抗素，兩者可分別通過PI3K/AKT 信號通路和MAPK 信號通路促進甲狀腺腫瘤細胞的增殖和分化；肥胖可增加腫瘤壞死因子α（TNFα）的表達水平，甲狀腺癌細胞長期暴露于TNFα 時易產生免疫耐受進而促進腫瘤進展；肥胖可增加白細胞介素6（IL-6）等炎性細胞因子的表達水平，IL-6 可通過JAK/STAT3 信號通路以及炎癥微環境促進甲狀腺癌細胞增殖；胰島素抵抗；促使雌激素水平升高；增加促甲狀腺激素（TSH）的水平進而刺激甲狀腺腫瘤細胞增殖和分化。

1.2.2 甲狀腺癌與高血壓、高血脂和糖尿病De-Tao Yin 等[11]研究發現：血壓偏高、血糖代謝異常和/或胰島素抵抗可增加罹患甲狀腺癌的風險。高血壓是最常見的心血管疾病之一，有研究認為高血壓是甲狀腺癌的一個危險因素，臨床上也發現不少高血壓患者罹患甲狀腺癌。目前高血壓增加甲狀腺癌發病率的原因和機制還不明確，尚需進一步的研究來證明兩者之間的作用關系。

研究發現：高脂血癥可通過促進氧化應激反應、活化核因子κB、增加活性氧族底物一氧化氮從而促進甲狀腺癌的發生，且高血脂對甲狀腺癌發病率的影響存在性別差異，男性高脂血癥患者較女性更易發生甲狀腺癌[12]。國內周建華報導[13]：甲狀腺癌合并2 型糖尿病的患者，其血清膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平均顯著高于健康體檢者，由此認為高血脂可促進甲狀腺癌的發生和發展，但其具體機制尚不完全明確。國外也有研究認為血脂異常包括膽固醇和甘油三酯異常與甲狀腺癌的發病無明顯相關性[11]。雖然臨床上也發現不少甲狀腺癌患者合并高脂血癥，但血脂代謝異常在甲狀腺癌發病中的作用尚需進一步觀察和研究。

曾幸等[14]報導，2 型糖尿病患者罹患甲狀腺癌的風險明顯高于健康體檢者，尤其是女性和年齡≥45 歲的患者。方紅等[15]隨訪了1 205 例2 型糖尿病合并惡性腫瘤的患者，發現50.58% 的2型糖尿病患者在被確診5 a 內又被確診為惡性腫瘤，其中50%以上為胃癌、乳腺癌和甲狀腺癌。2 型糖尿病患者罹患甲狀腺癌的風險增加可能與下列因素有關：胰島素抵抗：胰島素抵抗多伴有高胰島素血癥，高胰島素血癥導致胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平升高，IGF-1 可通過PI3K/AKT/mTOR 以及Ras/Raf/MAPK 等途徑促進甲狀腺腫瘤細胞的增殖和分化；高血糖所致的氧化應激損傷、多種炎癥因子聚集、肥胖也參與甲狀腺癌的發生和發展。

1.3 甲狀腺癌與生活方式

國外最近的研究結果表明[7,16]：不吸煙、不飲酒者罹患甲狀腺癌的風險高于吸煙和飲酒者，這一發現顛覆了既往的研究報導。韓國學者Ara Cho 等[16]隨訪了96 855 名健康成人，其中1 250人5 a 后罹患甲狀腺癌，在排除體重指數和促甲狀腺激素的干擾后，發現吸煙者罹患甲狀腺癌的風險更低，既往吸煙者和目前正在吸煙者罹患甲狀腺癌的風險比率為0.58，而從不吸煙者罹患甲狀腺癌的風險比率為0.93，此差異男性較女性顯著；女性吸煙者較不吸煙者罹患甲狀腺癌的風險更低，但差異無統計學意義。美國Cari M Kitahara 等[17]隨訪了384 433 名健康成年男性和361 664 名健康成年女性，隨訪期間355 名男性和668 名女性患甲狀腺癌，吸煙和飲酒者患甲狀腺癌風險較低。吸煙和飲酒者甲狀腺癌患病風險降低的機制尚不明確。韓國學者Yang Gyeong Yoo 等[18]比較了100 例甲狀腺癌患者和115 例健康成人的生活方式，發現缺乏鍛煉、工作和生活壓力大也可增加甲狀腺癌的罹患風險。

1.4 甲狀腺癌與微量元素和飲食習慣

1.4.1 甲狀腺癌與微量元素雖然微量元素在人體內的含量極少，但其對維持機體內環境的平衡極為重要。國內外研究顯示[19-21]：體內血清硒不足、血銅偏高可增加甲狀腺癌的患病幾率，碘過高或過低均可增加甲狀腺腫瘤的患病風險。白超等[19]研究發現甲狀腺癌患者體內血清硒的水平明顯低于健康體檢者。攝入足量硒元素是維持機體甲狀腺功能正常的重要前提[22]，硒元素的缺乏將負向調節免疫細胞的激活、分化及增殖，并通過介導免疫炎性反應增加甲狀腺癌的罹患風險[23]。甲狀腺癌患者體內血清銅的水平明顯高于健康人群[19]，但血清銅增加甲狀腺癌發病風險的機制尚不明確。碘是合成甲狀腺激素的重要元素，流行病學調查表明，過量的碘攝入與甲狀腺癌的發病相關。郭振清等[20]研究表明，甲狀腺結節的發病與碘的攝入量呈“U”字形關系，碘過高和過低均可增加甲狀腺腫瘤的發病風險。此外，長期暴露于鉛、汞、錳也會增加罹患甲狀腺癌的風險。

1.4.2 甲狀腺癌與飲食習慣某些維生素缺乏以及不良飲食習慣可增加罹患甲狀腺癌的風險。Junyu Zhao 等[24]對來自PubMed，Cochrane library，Sinomed，CNKI 等數據庫的14 項有關維生素D 缺乏與甲狀腺癌相關性的研究數據進行了Meta 分析，發現甲狀腺癌患者術前血清25-羥維生素D3的水平明顯低于健康體檢者，認為甲狀腺癌的發病與血清25-羥維生素D3及維生素D 缺乏有關。韓國Yang Gyeong Yoo 等[18]研究發現過多食用速食食品（如方便面、加工好的肉制品等）可增加甲狀腺癌的患病風險。韓國Su Kyoung Jung 等[25]對甲狀腺癌患者、甲狀腺良性結節患者以及健康成人的飲食習慣進行了問卷調查，發現多攝入新鮮疏菜和水果如柿子、橘子等可降低甲狀腺良性和惡性腫瘤的罹患風險。

1.5 甲狀腺癌與激素水平

1.5.1 甲狀腺癌與促甲狀腺激素血清促甲狀腺激素（TSH）由腺垂體分泌，其作用是促進甲狀腺分泌甲狀腺激素，同時也可促進甲狀腺濾泡上皮增生。國外多項研究表明[26-27]：TSH 是甲狀腺癌發病的重要刺激因子，TSH 水平增高可促使甲狀腺良性腫瘤轉變為惡性腫瘤，且會促進頸部淋巴結轉移。體重指數偏高者，血清TSH 水平也常常偏高，二者呈正相關。

1.5.2 甲狀腺癌與雌激素女性罹患甲狀腺癌的比率比男性高3 倍，雌激素在其中扮演了重要角色，長期暴露于雌激素可增加甲狀腺癌的罹患風險。一項針對54 776 名年齡40～69 歲之間的日本女性的隨訪調查表明[28]：初潮年齡早、絕經年齡遲、懷孕及生產次數多可增加甲狀腺癌的罹患風險，其原因是此兩類人群暴露于雌激素的時間過長。臨床上發現不少乳腺癌合并甲狀腺癌的患者，其發病原因可能與雌激素水平有關。研究證明雌激素與肥胖和癌癥相關，雌激素在芳香酶的作用下轉化為雌二醇，肥胖和過量脂肪組織可增強芳香酶的活性、使其轉化效率增加、進而導致雌二醇水平升高。雌激素受體有2 種亞型：α 受體和β 受體，α 受體促進癌細胞增殖，β 受體抑制癌細胞增殖并促進其凋亡。研究發現β 受體在正常組織中的陽性率明顯高于甲狀腺腫瘤組織，而雌激素及α 受體在甲狀腺腫瘤中的陽性率明顯高于正常甲狀腺組織。雌激素是甲狀腺癌細胞的有效生長因子，雌激素與α 受體結合后可激活ERK，后者進入細胞核作用于核因子κB，從而促進甲狀腺癌的發生和發展。此外，雌激素還可刺激甲狀腺癌細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF），后者可促進腫瘤新生血管形成進而引起腫瘤轉移。

1.6 甲狀腺癌與甲狀腺炎

甲狀腺癌與甲狀腺炎具有相關性。David Jackson 等[29]等研究發現：患慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的患者，其罹患偶發性甲狀腺乳頭狀癌的風險是未罹患慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者的1.5 倍；但合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的甲狀腺癌患者，其治療效果優于未合并甲狀腺炎者[30]。Graves 病（突眼性甲狀腺腫/原發性甲狀腺功能亢進癥，GD）患者中甲狀腺癌的發生率約為0.15%～15%，合并GD 的甲狀腺結節患者罹患甲狀腺癌的風險增加[31]。

1.7 甲狀腺癌與遺傳因素

現已證明：甲狀腺癌家族史、多發性內分泌腺瘤病2 型（MEN2 型）家族史、家族性多發性息肉病、某些甲狀腺癌綜合征（如Cowden 綜合征、Carney 綜合征、Werner 綜合征、Gardner 綜合征等）家族史是甲狀腺癌的發病危險因素。RET、BRAFV600E、CRY2、CLOCK 基因是甲狀腺癌的易感基因；RET、BRAFV600E基因突變和RET/PTC 染色體重排與甲狀腺癌的發生和發展密切相關[32]。

1.8 甲狀腺癌與環境因素

Mi Ah Han 等[33]分析總結了15 項有關環境污染與甲狀腺癌發病率的研究結果，發現長期暴露于有機污染物以及農業用的農藥、殺蟲劑、除草劑等可明顯增加罹患甲狀腺癌的風險。環境中的有機污染物如多環芳烴類物質、黃曲霉毒素、塑料、洗滌劑、食品添加劑等可通過空氣、水、食物以及皮膚接觸等進入人體，產生致畸、致突變、致癌作用。

2 甲狀腺癌的預防策略

2.1 防輻射

兒童及青少年應盡量避免接觸電離輻射和放射性塵埃，如非必要也盡量不行或少行CT 和X線檢查。對特殊從業者（如放射科醫生、放射性核素接觸者）及需接受CT、X 線檢查者需進行防輻射宣教，指導其正確使用防輻射裝置如鉛帽、眼鏡、護頸、防護服等，以有效減少輻射劑量。減少手機的使用時間，減少紫外線暴露的時間和頻率可降低甲狀腺癌的發病風險。臨床發現部分鼻咽癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤患者在行放射線治療數年后出現甲狀腺癌，故對上述患者，在放射治療過程中應盡量優化放射野、保護甲狀腺。

2.2 控制體重，控制高血壓、糖尿病和高血脂

控制體重是最經濟可行的降低癌癥發病率的方法，將體重控制于正常范圍可明顯降低罹患甲狀腺癌的幾率。積極控制高血壓、糖尿病、高血脂，將血壓、血糖和血脂維持在正常或接近正常的范圍，對預防甲狀腺癌的發生有積極作用。

2.3 合理運動和健康飲食

合理運動和健康飲食既可以減輕體重、又可以提高機體的抵抗力，從而減少各種慢性病如高血壓、糖尿病、高血脂和惡性腫瘤的發生概率。研究發現，長期體育活動達到活躍水平[以國際通用的身體活動量衡量指標來衡量，活動量達5.5 梅脫（MET）/h/w 以上]的婦女患甲狀腺癌的風險比非運動活躍婦女低23%。健康飲食包括多進食新鮮蔬菜和水果，多進食含硒、含維生素D 豐富的食物，少進食含銅、鉛、錳的食物，適量攝取含碘的食物（世界衛生組織推薦成人每日碘攝入量 為150～300 μg，即每 人每 日攝入食 鹽6～12 g），少食用速食食品。橄欖果實、柿子、橘子對減少甲狀腺癌發病風險有一定作用，十字花科蔬菜（如椰菜、青花菜等）可抑制雌激素對甲狀腺腫瘤細胞增殖和轉移的促進作用、故可多食用此類蔬菜來預防甲狀腺癌的發生。

2.4 保持良好心理狀態

研究發現，C型性格的人（表現為情緒表達異常和情緒調節異常，如自卑、壓抑、抑郁、退縮等）更容易患惡性腫瘤。在機體免疫力正常的情況下，大約有10%的早期惡性腫瘤會被機體的免疫細胞消滅且很少復發；有多種方式可使早期惡性腫瘤自然消失，增加機體的免疫力、保持心態良好、合理恰當地宣泄和調節不良情緒就是其中之一。

2.5 對高危人群加強監測

對有頸部放射性暴露史者需加強監測，對肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂、甲狀腺炎、甲狀腺功能紊亂患者以及有甲狀腺癌家族史、MEN2型家族史、家族性多發性息肉病史、某些甲狀腺癌綜合征家族史的人群也需加強監測，定期體檢并行甲狀腺B 超檢查、必要時行基因檢測，早期發現、早期診斷、早期治療，對防治甲狀腺癌起關鍵作用。

3 小結

甲狀腺癌的發生涉及多種因素和多個環節，到目前為止，尚沒有能夠完全防止甲狀腺癌發生的有效措施。世界衛生組織提出的“合理膳食、適量運動、心理平衡”是一級預防的基本原則，戒煙限酒雖不能降低甲狀腺癌的發病率、但可降低其余腫瘤的發病風險。避免放射性暴露、加強鍛煉、健康飲食、保持良好情緒和心理狀態、控制體重、控制高血壓、糖尿病等能夠降低惡性腫瘤的發病率、預防甲狀腺癌的發生；改善環境，減少有機污染物對食物、空氣和水源的污染對預防甲狀腺癌的發生也有積極作用。隨著現代分子生物學水平的發展及基因檢測技術的提高，我們對甲狀腺癌的致病基因已有了充分研究，對甲狀腺癌相關突變基因進行早期干預和早期篩查、或有助于甲狀腺癌的預防和治療。