門控心肌灌注顯像與NT-proBNP 聯合檢測對慢性心力衰竭的診斷價值

吳飛鵬，鄭賢東，吳琪燕，洪麗菊，岳 雷，楊 蕊，陳丹丹，周友俊

（昆明醫科大學附屬延安醫院核醫學科，云南 昆明 650051）

慢性心力衰竭是一種由任何心臟結構或功能異常導致的心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征，臨床主要表現為：呼吸困難、乏力和體內液體潴留等[1]。據國外的流行病學數據顯示，成人的心力衰竭患病率為1%～2%，并隨著年齡的增加而增長，70 歲以上的老人甚至超過10%[2]。隨著我們國家人口老齡化的不斷增加，慢性疾病如：冠心病、高血壓等的患病率也在不斷上升，導致了我國慢性心力衰竭的發病率也呈現不斷上升趨勢[3]。

目前慢性心力衰竭的診斷主要依靠癥狀、體征及相關輔助檢查結果來綜合判斷。N 末端B 型利鈉肽原（n-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是現在應用最為普遍的心力衰竭生物標志物之一，其較B 型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）在體外環境中更加穩定而易于被檢測，雖然NT-proBNP 在慢性心力衰竭的診斷、病情嚴重程度的判斷、疾病預后的評估等方面的重要價值已經得到廣泛認同[4]，但其在慢性心力衰竭的診斷中仍缺乏一定的特異性，原因在于眾多因素都可引起NT-proBNP 水平的升高，包括了其他的心源性疾病（房顫、心肌病、瓣膜病、急性冠脈綜合征等）、年齡、腎功能損傷、肺炎、肺動脈高壓等眾多疾病，這給臨床準確診斷慢性心力衰竭造成了一定的困擾[1]。C 反應蛋白（c-reactive protein，CRP）是一種人體在炎癥或組織損傷的情況下由肝臟產生的急性炎癥反應蛋白，炎癥介質與慢性心力衰竭的發生發展息息相關，一方面，慢性心力衰竭導致的組織損傷可以引發炎癥反應；另一方面，長時間的炎癥反應可以加重心肌的纖維化和慢性心力衰竭的進程[5]，超敏C 反應蛋白（hypersensitivity c-reactive protein，Hs-CRP）是使用更靈敏的檢測技術得到的極低水平的CRP，因此Hs-CRP 作為炎癥標志物在慢性心力衰竭診斷方面可能具有潛在價值。

門控心肌灌注顯像（gated myocardial perfusion imaging，GMPI）是利用進入體內的放射性藥物被正常心肌細胞選擇性的攝取，同時利用探測儀采集影像信息，經計算機重建可獲得心肌的灌注情況、心功能參數、左心室同步性參數等結果[6]。與傳統的超聲等影像檢查相比，GMPI 的優勢在于[7-9]：其檢查結果處理具有高度的自動化因此具有很高的一致性與可重復性，基本不會受到觀察者和操作人員的影響；有助于明確慢性心力衰竭的病因（缺血/非缺血）；同時GMPI 也可以指導治療決策：對于合并冠心病的患者可以指導后續的再血管化治療方案的選擇；對適宜進行心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）的患者，還可輔助判斷電極置入的合適位置。目前GMPI 在慢性心力衰竭的臨床應用主要在于評價心肌細胞的灌注情況，即區分缺血性心力衰竭與非缺血性心力衰竭。然而，GMPI 相關的指標能否應用于慢性心力衰竭的鑒別診斷？其與傳統心衰標志物NT-proBNP 對慢性心力衰竭的診斷準確性的比較孰優孰劣？二者聯合使用是否能改善臨床工作中NT-proBNP 缺乏診斷特異性的困擾？同時Hs-CRP 是否對慢性心力衰竭有鑒別診斷價值也仍未有定論，因此本研究旨在探討GMPI、Hs-CRP 水平及聯合NT-proBNP 水平檢測在慢性心力衰竭鑒別診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性地納入2020 年1 月至2021 年12 月于昆明醫科大學附屬延安醫院接受GMPI 檢查且最終被確診為慢性心力衰竭的受試者81 例，根據紐約心功能分級分為心功能Ⅰ級17 例、心功能Ⅱ級22 例、心功能Ⅲ級37 例、心功能Ⅳ級5 例，其中56 例為男性，25 例為女性，年齡（56.1±15.6）歲，診斷標準嚴格參照中華醫學會心血管病分會發布的2018 版指南標準[1]，該標準主要包括：明顯的慢性心力衰竭癥狀或體征、左心室收縮功能情況、血清利鈉肽水平及由經胸超聲心動圖評估得出的左心室舒張功能情況等多方面的證據進行評估。另外選取同期接受GMPI 檢查、一般情況相近、癥狀疑似慢性心力衰竭的患者65 例，其中39 例為男性，26 例為女性，年齡（53.7±9.7）歲，此組患者經過體格檢查及相應輔助檢查綜合判斷后最終的診斷為非慢性心力衰竭因而被作為非心力衰竭組。排除標準：（1）病歷資料、相應檢查不完善的患者；（2）檢查前1 月內進行過心臟外科手術、嚴重的肝腎功能損傷、急性冠脈綜合癥、嚴重的心律失常：持續性的房顫、頻繁發生的室性早搏、完全性的束支傳導阻滯等；（3）妊娠期及哺乳期的婦女。本研究所有入組的對象均知情同意，同時研究通過了院內的倫理批準。

1.2 門控心肌灌注顯像方法

1.2.1 圖像采集所有的入組對象均行門控靜息心肌灌注顯像，顯像儀器使用美國通用電氣公司（GE）的discovery 670pro 型SPECT/CT 掃描儀，顯像劑采用99mTc-甲氧基異丁基異腈注射液（99mTc-MIBI），99mTc 與MIBI 均由原子高科股份有限公司提供。所有被檢者于靜息狀態下靜脈注射顯像劑99mTc-MIBI，劑量為20-25 mci，給藥后1.5 h 左右進行顯像。

1.2.2 圖像后處理及分析進行圖像處理及分析的醫師均在其他臨床資料不知情的情況下進行盲法處理與解讀。通過ECToolbox 后處理程序可獲得心肌灌注情況、相位分析指標：相位直方圖帶寬（phase histogram bandwidth，PHB）、相位分布標準差（phase standard deviation，PSD）、心功能參數:左心室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室收縮末期容積（left ventricular endsystolic volume，LVESV）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、高峰充盈率（peak filling rate，PFR）等。

1.3 實驗室檢查采集方法

實驗室檢查時間與GMPI 檢查均在同一周內完成。所有被檢者均于清晨空腹抽取靜脈血，Hs-CRP、NT-proBNP 分別使用干式免疫熒光分析儀和全自動免疫生化分析儀檢測獲得。

1.4 統計學處理

所有的數據均使用IBM SPSS 24.0 軟件進行分析。滿足正態分布的計量資料以表示，2組獨立樣本間的比較使用t檢驗；不滿足正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2 組獨立樣本間的比較使用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料用率表示，使用卡方檢驗或Fisher 確切概率法來比較。使用ROC 曲線評價不同指標對慢性心力衰竭的診斷效能，ROC 曲線下面積使用DeLong法比較。通過克隆巴赫系數（Alpha）與組內相關系數（ICC）評估重復處理結果的可信度與可重復性，當Alpha＞0.9、ICC＞0.75 時，分別認為結果的可信度高、可重復性好。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心力衰竭組與非心力衰竭組一般資料的比較

心力衰竭組與非心力衰竭組的基本情況包括：性別、年齡、心率、體重指數（body mass index，BMI）相比較，結果顯示，2 組的基本情況均無統計學差異（P＞0.05）。比較2 組的合并癥情況，心力衰竭組患者合并冠心病、高脂血癥及心肌病的比例高于非心力衰竭組，差異有統計學意義（P＜0.05）；2 組內合并高血壓、糖尿病、心律失常、肺炎、肺動脈高壓的比例相比較均不存在統計學差異（P＞0.05）。合并癥中的心律失常指輕度的心率失常：偶發性室性早搏、陣發性房顫等，輕度心律失常對門控圖像采集的影響不大所以未被排除，見表1。

表1 心力衰竭組與非心力衰竭組一般資料的比較[/M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Comparison of general data between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）/n（%）]

表1 心力衰竭組與非心力衰竭組一般資料的比較[/M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Comparison of general data between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）/n（%）]

*P＜0.05。

2.2 不同的觀察者處理GMPI 心功能參數和相位分析參數的可信度與可重復性

對全部入組的146 例對象通過簡單隨機抽樣法抽取10 例患者由不同的觀察者進行重復處理與解讀，結果表明，由GMPI 獲得的各項參數均具有極高的可信度與可重復性（Alpha系數均＞0.9，ICC值均＞0.75），見表2。

表2 不同的觀察者處理GMPI 參數的可信度與可重復性（n=10）Tab.2 Reliability and repeatability of GMPI parameters processed by different observers（n=10）

2.3 心力衰竭組與非心力衰竭組GMPI 參數指標、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比較

心力衰竭組與非心力衰竭組GMPI 各項參數指標、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比較，結果顯 示，心力衰 竭組的PHB、PSD、LVEDV、LVESV、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平均高于非心力衰竭組，心力衰竭組的LVEF、PFR 水平均低于非心力衰竭組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 心力衰竭組與非心力衰竭組GMPI 參數指標、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比較[/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of GMPI parameters,Hs-CRP and NT-proBNP levels between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）]

表3 心力衰竭組與非心力衰竭組GMPI 參數指標、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比較[/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of GMPI parameters,Hs-CRP and NT-proBNP levels between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）]

*P ＜0.05。

2.4 GMPI 的各項參數、Hs-CRP 及NTproBNP 水平的診斷效能

結果表明：GMPI 各項參數及NTpro-BNP 診斷慢性心力衰竭的靈敏度、特異度及準確度均＞70.00%，AUC 均＞0.800，P均＜0.001。Hs-CRP的診斷靈敏度、特異度、準確度分別為53.09%、75.38%、62.33%，AUC 為0.640，P＜0.05。使用LVEDV+LVESV+NTpro-BNP 聯合方案的診斷靈敏度、特異度、準確度分別為85.19%、90.77%、87.67%，AUC 為0.937，P＜0.001，見表4、圖1。

使用DeLong 法分別比較GMPI、Hs-CRP、NTpro-BNP 及聯合方案之間的AUC，結果顯示，GMPI 各項參數及NT-proBNP 的AUC 均高于Hs-CRP，差異有統計學意義（P＜0.05）；GMPI 各項指標與NT-proBNP 的AUC 比較均不存在統計學差 異（P＞0.05），使 用LVEDV+LVESV+NTpro-BNP 聯合方案的AUC 高于GMPI 各項指標、NTpro-BNP 及Hs-CRP，差異存在統計學意義（P＜0.05），見表4、圖1。

圖1 GMPI 指標、Hs-CRP、NT-proBNP 及聯合參數診斷慢性心力衰竭的ROC 曲線Fig.1 curve of GMPI index,Hs-CRP,NT-proBNP and combined parameters in the diagnosis of chronic heart failure

表4 ROC 曲線分析Tab.4 ROC curve analysis

3 討論

慢性心力衰竭是一種由多重生理病理機制共同作用導致的復雜的臨床綜合征，其原發病因種類繁多，準確而全面的診斷與評估是慢性心力衰竭有效治療的基石，但單一的指標或檢查項目往往難以實現這一目標。GMPI 一次檢查即可同時獲得心肌血供、左心室功能及機械同步性等信息，在多方面評估慢性心力衰竭上具有一定的優勢，值得進一步的研究和應用。

心功能惡化、心電傳導異常、心室重構、血流動力學異常是慢性心力衰竭的主要病理機制，心電傳導異常與心室重構會導致心室收縮/舒張失同步，同時心室機械同步性失調又會加重心功能減退與心室重構，因此心臟機械同步性的變化貫穿了整個慢性心力衰竭的進展過程[1]。相位分析是GMPI 檢查中一項非常有特色的模塊，其原理是在一次心動周期中各室壁放射性計數的周期性變化與室壁的運動具有直接的相關關系，因此相位分析能夠準確反映左心室各壁的機械同步性[10]。在指導慢性心力衰竭CRT 治療方面，相位分析的準確性與可重復性被認為遠高于超聲等影像檢查技術[11]。相位分析能夠得出眾多指標，其中以PHB 與PSD 最具有臨床實用價值。PSD、PHB 分別表示相位分布直方圖的離散程度和整體分布寬度，其值越大則說明左心室機械同步性越差。相關研究使用Corridor4DM 后處理程序比較了80 名正常人與24 名心力衰竭患者的左心室機械同步性，結果表明心衰患者的PSD、PHB 明顯高于健康人群[12]，本研究使用ECToolbox 后處理程序比較了心力衰竭與組非心力衰竭組的機械同步性，結果與既往研究大體一致。本研究進一步分析了PHB、PSD 在慢性心力衰竭的鑒別診斷中的應用價值，目前相位分析在診斷慢性心力衰竭方面尚無統一界值，筆者根據約登指數的最大取值選擇截斷值，結果表明PHB＞56°、PSD＞17.9°診斷慢性心力衰竭的準確性最高。本研究的結果表明PHB、PSD 在慢性心力衰竭鑒別診斷中具有較高的診斷準確性（AUC 分別為0.857、0.866），同時PHB、PSD 與傳統心衰標志物NTpro-BNP 相比，診斷準確性相當。

目前在測量心功能參數方面，經胸超聲心動圖因為具有方便、快捷的優點，所以得到了廣泛的應用，但重復性較差、圖像分辨率不高；心臟磁共振（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）以圖像質量高、重復性好而被公認為是無創檢查評估心功能的金標準，但CMR 在體內有金屬植入物或幽閉恐懼癥的患者的使用方面仍然受到限制，同時相應的圖像質量十分容易受到呼吸與心動頻率偽影的影響；GMPI 測量心功能參數因檢查時間較短、不受患者體內置入物的影響而具有廣泛的適用性，同時相關的參數完全由后處理程序自動得出而具有極高的可重復性[13-14]。Jaco等[15]研究了879 例心力衰竭患者和101 例健康對照組分別由超聲心動圖與GMPI 測量的LVEF 值的差別，結果表明超聲與GMPI 的測量結果具有中等程度的相關性（r=0.6），但在心衰組與對照組中分別只有37% 和23% 的患者超聲結果與GMPI 結果的差值在5%內，當左心室收縮嚴重受損時，超聲測得的LVEF 值高于GMPI，當左心室收縮功能正常時，GMPI 測得的LVEF 值高于超聲，導致兩種檢查結果并不完全一致的原因可能與心力衰竭的嚴重程度、性別、房顫有關。一項多中心的研究分析了冠心病伴收縮功能障礙患者通過超聲心動圖、GMPI、CMR 測量的心功能參數，結果表明GMPI 與超聲心動圖、CMR 測得的LVEF 值具有良好相關性（r值分別為0.60、0.66），超聲心動圖與CMR 測得的LVEF 值之間的相關性稍弱（r值為0.49），同時3 種檢查方式之間仍存在差異[16]。因此對于同一對象的多種檢查獲得的心功能參數之間并不能互相取代，由于方法學的差異，進行橫向的對比是不適合的，當對同一患者進行不同時期的心功能參數縱向對比時，應以同一檢查方式的對比為準。本研究的結果顯示由GMPI測得的LVEF、LVEDV、LVESV、PFR 在慢性心力衰竭的鑒別診斷中均具有較高的診斷準確性（AUC 分別為0.909、0.849、0.887、0.815）。GMPI 獲得的LVEF、LVEDV、LVESV、PFR 與NT-proBNP 診斷慢性心力衰竭的準確性相當，使用LVEDV、LVESV 聯合NT-proBNP 診斷慢性心力衰竭具有更高的準確性。這一結果提示筆者GMPI 測得的心功能參數在鑒別慢性心力衰竭方面具有較高的應用價值。

長期的慢性炎癥反應是慢性心力衰竭的發生發展中重要的病理生理因素，聯合使用相關的炎癥標志物有利于對慢性心力衰竭患者進行危險程度的分層和評估預后的情況[17]。Hs-CRP 是一種急性炎癥生物標志物，當心肌細胞發生缺血/缺氧、壞死等非健康狀態時，Hs-CRP 能夠通過激活補體系統和巨噬細胞的趨化作用加劇心血管事件后心臟的組織損傷和瘢痕形成；當動脈發生粥樣硬化時，Hs-CRP 的mRNA 表達量被發現在斑塊內急劇升高，其可能通過多種方式促進血管損傷[18-19]。國內學者比較Hs-CRP 水平在慢性心力衰竭患者與健康體檢人群的診斷價值，結果表明HS-CRP 診斷慢性心力衰竭的準確性為71.06%[20]。本研究結果顯示Hs-CRP 診斷慢性心力衰竭的靈敏度、特異度及準確度分別為53.09%、75.38%、62.33%。本研究的結果低于相關研究，筆者推測以下2 方面原因可能導致相關研究Hs-CRP 的診斷作用被放大：（1）相關研究使用的對照組為健康體檢人群，本研究使用的對照組為非慢性心力衰竭患者，包括了：健康人群、疑診慢性心力衰竭的患者（冠心病、肺炎等）；（2）感染是慢性心力衰竭患者急性加重而入院最常見的原因，在患者住院期間檢測得到的炎癥指標Hs-CRP 可能存在住院率偏倚。除了健康人群，各種心血管疾病的疑似慢性心力衰竭患者往往才是臨床最需鑒別的人群，筆者的研究表明Hs-CRP 診斷慢性心力衰竭的準確性低于GMPI 及NT-proBNP，單一使用Hs-CRP 水平的診斷準確性有限（AUC=0.640）。

研究的局限性：GMPI 包括了靜息顯像與負荷顯像，負荷顯像能夠提高對負荷狀態下心肌缺血的檢出率，本研究僅納入靜息顯像，因此不夠完善；同時，本研究為單中心、小樣本量的回顧性研究，具有一定的局限性，今后的研究應進一步地完善。