貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療治療結直腸癌并惡性腹水患者的臨床效果分析

張 楠，李 攀，于茜茜，梁建偉（通信作者）

（泰安市中心醫院普外中心 山東 泰安 271000）

結直腸癌是胃腸道中較為常見的一種惡性腫瘤，因其早期癥狀并不明顯，隨著腫瘤的增大，患者常伴有腹瀉或便秘、便血等癥狀，發展至晚期可出現貧血等情況，發病率和致死率均較高。結直腸癌發展至晚期，腹腔臟壁層腹膜發生彌漫性病變，體腔液體異常增加，即可出現惡性腹水的情況。臨床上治療結腸癌并惡性腹水患者多采用腹腔熱灌注化療的方法，以控制癌細胞增殖，達到消除積液的目的。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，是一種適用于多種腫瘤的靶向治療藥物，可有效抑制血管內皮生長因子活性，對各類轉移性癌癥的治療效果顯著。基于此，本研究旨在探討貝伐珠單抗、腹腔熱灌注化療治療結直腸癌并惡性腹水患者的臨床效果，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年12 月我院收治的120 例結直腸癌并惡性腹水患者，采用隨機數表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組60 例。對照組男38 例，女22 例；年齡35 ～75 歲，平均年齡（59.45±5.37）歲。觀察組男37 例，女23 例；年齡35 ～76 歲，平均年齡（59.66±5.29）歲。兩組患者的一般資料對比，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。所有患者及其家屬對本次研究內容全權知情，并自愿簽訂知情同意書。

1.2 方法

對照組患者進行腹腔熱灌注化療治療，在麻醉狀態下對患者進行腹腔穿刺，置入4 根腹腔熱灌注治療專用硅膠導管（截面直徑5 mm），外接體腔腫瘤熱灌注治療機，向腹腔內灌2 500 ～3 000 mL 蒸餾水+40 mg 順鉑+5 mg 地塞米松，溫度保持在43 ℃，持續熱循環灌注治療90 min/次，緩慢釋放灌注液。在治療過程中，密切關注患者的各項生命體征，若有異常狀況可遵醫囑適當采用藥物控制不良反應。觀察組患者在對照組患者的基礎上聯合應用貝伐珠單抗。在熱灌注化療治療結束后，將5 mg/kg 貝伐珠單抗與100 mL 0.9%氯化鈉溶液充分混合，注入腹腔。以7 d 為1 個治療周期，持續治療3 個治療周期。

1.3 觀察指標

觀察并記錄兩組患者的血清癌坯抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199,CA199）水平。根據WHO 腫瘤治療療效評價標準評估兩組患者的治療效果，分為全部緩解、部分緩解、穩定、進展4 個等級，判定標準如下：患者至少持續4 周未見腹水，癥狀基本消失即為全部緩解；患者至少持續4 周腹水減少過半，癥狀有明顯好轉即為部分緩解；患者腹水部分消失，但未超過半數，癥狀無明顯好轉即為穩定；患者腹水無明顯變化甚至增多，癥狀無明顯改善甚至加劇即為進展。總緩解率=（全部緩解+部分緩解）例數/本組總例數×100%，總控制率=（全部緩解+部分緩解+穩定）例數/本組總例數×100%。觀察并記錄兩組患者并發癥發生情況，包括乏力、惡心嘔吐、食欲減退、發熱、白細胞減少等。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 兩組患者治療前后血清CEA、CA199 水平對比

治療前，兩組患者血清CEA、CA199 水平，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、CA199 水平均降低，且觀察組患者低于對照組患者，差異有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清CEA、CA199 水平比較（± s）

2.2 兩組患者癥狀緩解率以及控制率對比

治療后，觀察組患者癥狀總緩解率以及總控制率均高于對照組患者，差異有統計學意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者癥狀緩解率以及控制率比較[n（%）]

2.3 兩組患者并發癥發生情況對比

治療后，兩組患者乏力、惡心嘔吐、食欲減退、發熱、白細胞減少等并發癥發生率比較，差異均無統計學意義（＞0.05），見表3。

表3 兩組患者并發癥發生情況比較[n（%）]

3.討論

結直腸癌是胃腸道中較為常見的惡性腫瘤疾病，多發于男性，40 歲以上的中老年人群居多。結直腸癌通常發生在結腸或直腸部位，具有轉移性，可隨血液循環擴散蔓延至其他組織器官。惡性腹水通常由腫瘤引起，作為消化道腫瘤的常見并發癥，多發生在晚期，受機體內腹腔惡性腫瘤或癌性病變的影響，腹膜發生彌漫性病變，導致體腔液體增多，故出現腹水。受大量腹水的影響，易使患者出現腹脹、胸悶、呼吸受阻等癥狀，會嚴重限制患者正常的呼吸功能，若未得到及時有效的治療，極易危及患者的生命安全。

目前臨床針對惡性腹水的治療多以全身和局部聯合治療為主，全身化療的應用難以控制腹腔積液的生成，在局部治療中，盡管腹腔穿刺引流腹水會降低腹水量，暫時性緩解臨床癥狀，但腹腔積液會在短時間內再度發生。腹腔熱灌注作為局部治療方式之一，將其應用在消化道晚期腫瘤并惡性腹水中具有一定的治療效果。直接抽腹水以及穿刺引流腹水等方式雖可有效減少腹水積量，但治標不治本，癌性病變并未得到有效治療。由于癌細胞對于溫度變化有著較高的敏感性，堅持以40 ～45 ℃的物理能量保證60 ～90 min 的持續性加熱效應可有效滅殺癌細胞，而由于正常組織細胞耐熱性較癌細胞更高，故其不受損害，從而可達到治療目的。因此，腹腔熱灌注化療療法對于晚期結直腸癌引起的惡性腹水有著較好的治療效果。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，可選擇性的與血管內皮生長因子相結合，并抑制其活性，阻斷受體FIt-I 和血管內皮細胞生長因子受體2 相結合，減少腫瘤血管形成，以此抑制腫瘤的持續發展，是消化道腫瘤的主要抗血管生成的靶向藥物。相關研究結果顯示，使用貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療治療胃癌合并惡性腹水患者，較單純使用腹腔熱灌注，可有效調節患者的血清CEA 以及CA199 指標，加強治療效果，且不會提高患者的毒性反應。分析主要原因可能與抑制腫瘤細胞血管內皮生長因子、肝細胞瘤衍生生長因子與巨石細胞移動抑制因子表達有關。在各類消化道惡性腫瘤的治療中，貝伐珠單抗聯合各類化療藥物均可起到一定的治療效果，尤其對于轉移性結直腸癌的治療效果顯著。本研究將腹腔熱灌注時所行液體的溫度嚴格控制在43 ℃左右，在保證患者正常組織器官不會燙傷的情況下，恒溫保證了熱能效應對癌細胞的滅殺作用，經手術等相關對癥治療措施后，即可取得良好的預后效果。但若患者合并惡性腹水，將對臨床提出了更高的要求。相關研究發現，通過反復放腹水可起到治療效果，但需要注意的是，隨著腹水被放出，蛋白質的流失也隨之嚴重，將會進一步加重患者的不良癥狀，同時腹水放出后會使腹腔內壓降低，導致患者發生血壓降低等并發癥，增加了患者所承擔的風險。腫瘤細胞較之正常細胞，其耐熱程度較差，當溫度＞42 ℃后，腫瘤細胞將會發生凝固和壞死情況。在腹腔熱灌注治療中，通過溫控系統對溫度進行精準控制，在有效溫度的范圍內避免損傷正常組織。胸腔引流管作為治療的引流管，因為其口徑較大，不易發生堵塞，應用2 條引流管可實施循環灌注，保證灌注液充分和腹腔接觸，沖刷殘余的腫瘤細胞，保證了治療效果。行腹腔熱灌注時所用到的順鉑是目前臨床上常用到的熱灌注化療藥物，在局部用藥時，熱灌注可增加癌細胞膜的通透性，有助于順鉑滲透入癌細胞中，兩者聯用可增加癌細胞對高溫變化的敏感性，提高治療效果。本文結果顯示，觀察組患者CEA、CA199 水平低于對照組患者，癥狀總緩解率以及總控制率均高于對照組患者，差異有統計學意義（＜0.05）。兩組患者的并發癥發生率比較，差異無統計學意義（＞0.05）。此外，雖然兩組患者乏力與白細胞減少等并發癥發生率較高，但經過及時對癥治療后，均有所緩解，并未對患者日常生活造成明顯負面影響。總體來說，在結直腸癌并惡性腹水患者中，采用貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療具有較高的安全性，可以調節患者的清CEA、CA199 指標，疾病的控制率和緩解率均較為理想。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合腹腔熱灌注化療治療結直腸癌并惡性腹水患者的效果更好，可有效緩解、控制患者的癥狀，利于促進患者恢復。