艾司西酞普蘭血藥濃度/劑量比的影響因素研究Δ

鐘璐蓮，陳 政，郭媛媛，劉 云，盛小茜，賈曉健

(1.深圳市精神衛生中心/深圳市康寧醫院藥學部，廣東 深圳 518118； 2.深圳市精神衛生中心/深圳市康寧醫院研究所，廣東 深圳 518118)

抑郁癥是一種以顯著且持久的心境低落為主要臨床特征的精神疾病，調查結果顯示，我國有超過9 500萬例的抑郁癥患者，是全球抑郁癥患者數最多的國家[1]。抑郁癥給個人、家庭帶來了極大的痛苦，并造成了沉重的經濟負擔。目前，抑郁癥的治療藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)以及其他三環、四環類抗抑郁藥。其中，艾司西酞普蘭(SSRI類藥物)因其臨床療效好、安全性更高，已成為臨床治療抑郁障礙的一線藥物[2-4]。但其引起的以神經系統損傷為主的藥品不良反應[5]影響了治療效果及患者依從性，因此，有必要對艾司西酞普蘭進行血藥濃度監測。此外，艾司西酞普蘭在《AGNP精神科治療藥物監測共識指南：2011》的四個監測等級中為推薦(二級)級別，治療的參考濃度范圍為15～80 ng/mL。艾司西酞普蘭是我院2021年使用數量和銷售金額最多的藥物，為進一步了解其臨床使用情況，探討其血藥濃度/劑量比(C/D)的影響因素，本研究對相關信息進行回顧性分析，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院電子病歷系統收集2019年10月至2021年11月使用艾司西酞普蘭的住院患者的病歷資料，整理患者的血藥濃度、日劑量、性別、年齡、聯合用藥、藥品廠家和基因分型等基本信息。納入標準：服用艾司西酞普蘭達到穩態血藥濃度的住院患者(艾司西酞普蘭半衰期為30 h，血藥濃度經5個半衰期約7 d可達穩態)。數據剔除標準：超過監測下限、未達到穩態血藥谷濃度和聯合應用2種以上抗精神病藥的監測數據。共納入符合標準的艾司西酞普蘭住院患者275例，男性98例，女性177例；年齡12～76歲，平均年齡為(32.73±15.13)歲；艾司西酞普蘭平均日劑量為(15.67±4.91) mg/d，平均穩態血藥濃度為(31.95±23.19) ng/mL，平均C/D值為(2.03±1.23) d/L。其中，艾司西酞普蘭血藥濃度低于參考濃度范圍(15 ng/mL)的患者66例，占24.00%；在參考范圍內(15～80 ng/mL)的患者195例，占70.91%；>80 ng/mL的患者14例，占5.09%，見表1。

1.2 血樣采集及血藥濃度測定方法

服用艾司西酞普蘭的住院患者，清晨給藥前采集其血漿3～5 mL作為血藥濃度監測樣本。采用LC-MS/MS 8030型超高效液相質譜聯用儀(日本島津公司)對艾司西酞普蘭血藥濃度進行檢測。

1.3 基因檢測

基因型測定在我院研究所分子生物學實驗室完成。CYP2D6檢測包括*1(正常)、*2、*4、*10和*41等5個位點；CYP2C19檢測包括*2、*3和*17等3個位點。采用柱提取法提取DNA(DNA提取試劑盒生產廠家為上海萊楓生物科技有限公司)。采用基因檢測試劑盒(武漢友芝友醫療科技有限公司)進行DNA的聚合酶鏈反應(PCR)。采用ABI 7300型實時熒光PCR擴增儀(美國ABI公司)進行擴增。

1.4 CYP2D6、CYP2C19基因分型

綜合CYP2D6等位基因攜帶情況，將患者進行分組。(1)正常代謝型：未攜帶CYP2D6*4、CYP2D6*10和CYP2D6*41，即*1/*1、*1/*2和*2/*2；(2)中間代謝型：攜帶CYP2D6*4(1個)或CYP2D6*10或CYP2D6*41，即*1/*10、*2/*10、*4/*10、*10/*10、*1/*41、*2/*41、*10/*41、*4/*41和*1/*4。

綜合CYP2C19等位基因攜帶情況，將患者進行分組。(1)快代謝型：未攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3，即*1/*17、*17/*17和*1/*1；(2)中間代謝型：攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3，即*1/*2、*1/*3、*2/*17和*3/*17；(3)慢代謝型：同時攜帶*2或(和)*3，即*2/*2、*3/*3和*2/*3。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 血藥濃度與其影響因素的多元線性回歸分析

運用SPSS 25.0統計軟件分析得到多元線性回歸方程：艾司西酞普蘭=-37.69+5.88×年齡-0.92×廠家-0.2×性別+1.36×聯合用藥+13.62×CYP2D6基因代謝型-8.39×CYP2C19基因代謝型+4.27×劑量(R2=0.650)，見表2。

表2 多元線性回歸分析：不同自變量對艾司西酞普蘭濃度的影響

2.2 性別、年齡、聯合用藥、廠家、代謝酶CYP2D6和CYP2C19代謝型對艾司西酞普蘭C/D值的影響

2.2.1 性別：275例患者中，男性患者98例，女性患者177例。分析結果顯示，女性患者的艾司西酞普蘭C/D值明顯高于男性，差異有統計學意義(P=0.021<0.05)，見表3。

2.2.2 年齡：按照年齡，將患者分為未成年組(<18歲)62例、成年組(18～65歲)205例及老年組(>65歲)8例。分析結果顯示，各年齡組患者艾司西酞普蘭C/D值的差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.2.3 聯合用藥：臨床藥物治療方面，我院艾司西酞普蘭較常與喹硫平、奧氮平和利培酮聯合應用。分析結果顯示，無聯合用藥組患者艾司西酞普蘭的平均C/D值為(2.03±1.31)d/L；聯合利培酮組患者艾司西酞普蘭平均C/D值為(1.61±0.80) d/L，聯合氯氮平組為(2.99±1.90) d/L，兩組間的差異有統計學意義(P=0.035<0.05)；聯合普萘洛爾組患者艾司西酞普蘭平均C/D值為(1.28±0.52) d/L，聯合奧美拉唑組為(3.00±1.04) d/L，兩組間的差異有統計學意義(P=0.030<0.05)；聯合普萘洛爾組患者艾司西酞普蘭平均C/D值為(1.28±0.52) d/L，聯合氯氮平組為(2.99±1.90) d/L，兩組間的差異有統計學意義(P=0.021<0.05)，見表3。

表3 性別、年齡、聯合用藥、廠家、CYP2D6和CYP2C19代謝類型對艾司西酞普蘭C/D值的影響

2.2.4 廠家：本研究中，使用原研藥(草酸艾司西酞普蘭片，丹麥H.Lundbeck A/S公司)的患者185例，使用國產仿制藥(草酸艾司西酞普蘭片，四川科倫藥業股份有限公司)的患者90例。分析結果顯示，使用不同廠家藥品的患者艾司西酞普蘭C/D值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.2.5 代謝酶CYP2D6、CYP2C19代謝類型：本研究中，代謝酶CYP2D6為正常代謝型的患者16例，中間代謝型105例，代謝酶CYP2D6正常代謝型與中間代謝型組間艾司西酞普蘭平均C/D值的差異無統計學意義(P>0.05)；代謝酶CYP2C19慢代謝型的患者8例，快代謝型26例，中間代謝型33例，CYP2C19慢代謝型與快代謝型、快代謝型與中間代謝型、慢代謝型與中間代謝型組間艾司西酞普蘭平均C/D值的差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。表3中，有90例患者聯合其他用藥，未逐一列出；另有87例患者未測基因型。

3 討論

艾司西酞普蘭為丹麥H. Lundbeck A/S公司研發的SSRI類藥物，用于治療抑郁和驚恐障礙，常用日給藥劑量為10～20 mg，因起效快、癥狀改善效果更明顯且有效率更高等優勢成為臨床一線用藥[6]。

因藥物劑量直接影響血藥濃度，故以C/D值作為評價指標來探討性別、年齡、聯合用藥、廠家、代謝酶CYP2D6和CYP2C19代謝類型等因素對艾司西酞普蘭C/D值的影響。本研究中，女性患者艾司西酞普蘭C/D值明顯高于男性，差異有統計學意義(P=0.021<0.05)。在藥動學方面，大多數抗抑郁藥的吸收、分布、代謝和排泄存在一定程度的性別差異，如相較于男性患者，女性患者代謝酶CYP2C19活性較低[7]。在藥效學方面，多數學者認為女性使用SSIR類藥物的效果優于男性；但另有研究結果顯示，男性服用艾司西酞普蘭的效果優于安慰劑組，而女性服用的效果接近安慰劑組[8]。一般認為，艾司西酞普蘭無需因性別差異調整劑量[9]。

聯合用藥方面，艾司西酞普蘭聯合其他藥物與單獨使用艾司西酞普蘭時艾司西酞普蘭C/D值的差異無統計學意義(P>0.05)，但個別艾司西酞普蘭聯合用藥組間C/D值的差異有統計學意義(P<0.05)。臨床上，抑郁障礙常伴精神及其他軀體疾病癥狀，為提高療效及降低藥品不良反應發生率，常聯合用藥，但易引起藥動學方面的相互作用。艾司西酞普蘭為CYP2D6酶抑制劑，同時少部分經CYP2D6代謝，利培酮、氯氮平和普萘洛爾為CYP2D6酶底物，聯合應用可能會影響經CYP2D6代謝藥物的血藥濃度；奧美拉唑為CYP2C19酶抑制劑，聯合應用時會增加艾司西酞普蘭的血藥濃度。藥物代謝酶作用機制復雜，聯合應用時需考慮藥物之間是否存在藥動學相互作用，了解各藥的主要代謝酶及該藥是否為其他藥物的酶抑制劑/誘導劑。如需聯合應用有相互作用的藥物，應做好血藥濃度監測。

本研究中，代謝酶CYP2C19慢代謝型、快代謝型和中間代謝型三組患者艾司西酞普蘭C/D值的差異有統計學意義(P<0.05)。艾司西酞普蘭血藥濃度影響因素的多元線性回歸分析結果佐證了艾司西酞普蘭主要代謝酶為CYP2C19[10]。代謝酶CYP2D6非艾司西酞普蘭血藥濃度差異的主要影響因素。本研究所統計的使用艾司西酞普蘭的患者中代謝酶CYP2C19慢代謝型較少，以快代謝和中間代謝型居多，與漢族人群的CYP2C19基因多態性主要分布于快代謝和中間代謝的研究結果一致[11]。有研究建議制定個體化給藥方案，同時對使用艾司西酞普蘭患者的CYP2C19基因型進行檢測[12]。CYP2C19為快代謝型時，血藥濃度達峰時間延長或不能達到有效治療濃度，導致治療失敗的風險更高[13]；CYP2C19為慢代謝型時，對藥物的代謝速度減慢，藥物療效增強的同時增加了不良反應發生風險[14]。一項Meta分析結果顯示，經過6周標準劑量的艾司西酞普蘭治療后，慢代謝型患者較其他代謝型具有良好的療效，且沒有相關后期不良反應[15]。因此，臨床使用艾司西酞普蘭療效不佳且患者代謝酶CYP2C19為快代謝型或慢代謝型時，建議臨床醫師采取先調整藥物劑量替代更換藥物的做法[16]。

本研究中，各年齡組、不同廠家組患者艾司西酞普蘭C/D值的差異無統計學意義(P>0.05)。盡管艾司西酞普蘭治療兒童及青少年抑郁癥時出現自我傷害或想法的發生率與安慰劑組相近[17]，在用藥過程中仍需留意“增加兒童及青少年的自殺念頭和行為風險”黑框警示。依基因表型、血藥濃度調整給藥劑量，可以提高青少年抗抑郁藥治療的有效性、安全性及耐受性[18-19]。對于老年抑郁癥患者，研究結果顯示，艾司西酞普蘭等SSRI類藥物治療老年抑郁癥患者療效相當，但需要降低高齡患者劑量[20]。艾司西酞普蘭國產仿制藥(草酸艾司西酞普蘭片，四川科倫藥業股份有限公司)作為國家集中采購的第一批中選藥品，單片價格約為原研藥(草酸艾司西酞普蘭片，丹麥H.Lundbeck A/S公司)的1/4，從藥物經濟學角度考慮，推薦選用通過一致性評價的艾司西酞普蘭國產仿制藥，不僅有同樣的治療效果，還能緩解患者的就醫負擔。

綜上所述，艾司西酞普蘭的C/D值與性別、代謝酶CYP2C19代謝類型有關，部分聯合用藥對其有一定影響，不同廠家對其無明顯影響。年齡、CYP2D6代謝類型對艾司西酞普蘭C/D值的影響需進一步擴大樣本量驗證。臨床可結合血藥濃度、基因分型、臨床診療效果及藥物經濟學優化給藥方案，提高藥物療效及患者依從性。