芪術扶正方聯合化療治療進展期胃癌30例臨床觀察

胡文強 查名寶

1.安徽中醫藥大學蕪湖市中醫醫院專碩研究生培養基地，安徽 蕪湖 241002；2.蕪湖市中醫醫院腫瘤科，安徽 蕪湖 241002

胃癌(gastric carcinoma)是指原發于胃的上皮源性惡性腫瘤，而進展期胃癌( advanced gastric carcinoma)是指癌組織侵達肌層或更深者，無論是否有淋巴結轉移[1]。在我國其發病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第二位和第三位[2]，嚴重危害人類的健康。中醫藥聯合化療治療進展期胃癌能夠提高患者的生活質量、疾病控制率及臨床獲益率[3]。筆者用科室自擬方芪術扶正方治療進展期胃癌，觀察芪術扶正方對進展期胃癌患者的實體瘤療效評價、血清腫瘤標志物、中醫證候積分及生活質量評分的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2019年10月至2021年5月在蕪湖市中醫醫院腫瘤科就診的進展期胃癌患者60例,遵照世界醫學協會赫爾辛基宣言，“涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(2016年12月1日)”及《醫學倫理學法典》的原則。采用隨機分組原則將60例患者分為觀察組和對照組，每組各30例，兩組的年齡范圍為18～76歲。對照組男性16例，女性14例，平均年齡為(54.4±11.08)歲。TNM分期：Ⅲa期10例，Ⅲb期14例，Ⅳ6例。觀察組男性16例，女性14例，平均年齡為(57.0±10.57)歲。TNM分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期17例，Ⅳ期4例。兩組的年齡、性別、病理分型比較無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準：經過組織病理學確診，符合國家衛生健康委員會發布的2018年《胃癌診療規范》[1]及國際抗癌聯盟和美國腫瘤聯合會聯合發表的胃癌TNM分期[4]中的進展期胃癌診斷標準及病理分型。②中醫診斷標準：參考《中醫診斷學》[5]及國家食品藥品監督管理局編寫的《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中的脾胃虛弱型證候診斷標準。

1.3 納入標準 ①自愿參加本研究，接受隨訪；②病理學診斷符合進展期胃癌診斷標準；③卡氏評分大于70分；④預計生存期>6個月；⑤年齡選擇范圍在18～76歲，無嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病，無化療禁忌癥；⑥具有可測量的目標病灶。

1.4 排除標準 ①有明顯心、肝、腎或造血功能損害者；②精神病患者，孕婦或哺乳期婦女；③正在參加其他藥物試驗者；④已知本藥過敏或未按規定用藥或資料不全者。

1.5 脫落標準 ①因藥物過敏、嚴重不良事件等無法進行原化療方案；②因疾病進展或其他原因，終止治療；③因各種原因停止服用中藥治療；④試驗過程中自行退出者，或因其他原因療程未結束退出實驗、失訪或死亡的病例。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予XELOX化療方案：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，50 mg)130 mg/m2，靜脈滴注，第一天；卡培他濱(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20133365，0.5 g) 1000 mg/m2，口服，每天2次，第一天到十四天。每三周重復。2個周期后進行評估。

1.6.2 觀察組 在對照組的基礎上，予以芪術扶正方(組成：炙黃芪30 g，法半夏10 g，生蒲黃10 g，白芍15 g，炒白術10 g，茯苓15 g，五靈脂10 g，薏苡仁30 g，元胡10 g，陳皮10 g，山慈菇9 g，白豆蔻6 g，炙甘草6 g),頭煎加水400 mL，取汁150 mL，二煎加水300 mL，取汁150 mL，早晚口服，每日1劑。每21天為1個療程。2個療程后進行評估。

1.7 觀察指標

1.7.1 實體瘤療效評價 治療前后分別進行1次胸腹部CT檢查，觀察腫瘤的大小變化。實體腫瘤療效評價[7](RECIST 1.1)大致分為分別為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病進展(PD)，疾病穩定SD。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.7.2 血清腫瘤標志物 檢測CA72-4、CEA、CA199水平，治療前、治療后各1次。

1.7.3 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中脾胃虛弱型進展期胃癌中醫臨床證候積分標準,標準如下：正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。見表1。

表1 中醫證候評分標準

1.7.4 生活質量評分 采用Kamofsky評分法[8](KPS百分法)，標準如下：改善：提高10分以上；穩定：變化不超過10分；惡化：下降超過10分。見表2。

表2 Kamofsky評分法

1.8 意外情況處理 有中草藥過敏者，則停藥后再次試行，否則排除在選擇合適病例；患者突發死亡，病例數剔除，重新選擇患者納入。

2 結果

2.1 實體瘤療效評價 兩組治療結束后相比較，對照組的疾病有效率是23.3%，觀察組的疾病有效率是26.7%，差異無統計學意義(P>0.05)。對照組的疾病控制率是76.7%，觀察組的疾病控制率是73.3%，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療后療效比較 [例(%)]

2.2 血清腫瘤標志物 兩組治療前后血清腫瘤標志物CA72-4、CEA、CA199水平相比較。數據表明，治療前兩組的CA72-4、CEA、CA199水平差距無統計學意義(P>0.05)，治療前兩組的血清腫瘤標志物CA72-4、CEA、CA199水平高于治療后的水平，差異具有統計學意義(P<0.05)。同時，加用芪術扶正方的觀察組中CA72-4、CEA、CA199下降水平明顯高于對照組，差距具有統計學意義(P<0.05)。如表4。

表4 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.3 中醫證候積分 治療前兩組中醫證候積分差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療前中醫證候積分高于治療后，差異具有統計學意義(P<0.05)；對照組治療前和治療后的中醫癥狀積分相比，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后的中醫證候積分，其差異具有統計學意義(P<0.05)。如表5。

表5 兩組治療前后中醫證候積分比較

2.4 生活質量評分 兩組治療前，生活質量評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 兩組生活質量評分比較

3 討論

胃癌早期患者常無特異的表現，主要可出現上腹部飽脹不適或隱痛、食欲減退、惡心嘔吐等癥狀。而一旦出現上腹部深部壓痛、上腹部腫塊、出血及黑便、腹水等癥狀的時候一般疾病已發展到進展期胃癌。手術治療是胃癌的主要治療手段，常用的治療手段有化療、放療、靶向治療及免疫治療。大量研究[9-13]表明，中醫藥治療可改善術后并發癥，減輕放化療的不良反應，提高患者的生存質量。進展期胃癌多因憂思惱怒，情志不遂或飲食不節，損傷脾胃，導致肝胃不和；或者正氣不足，尤其是脾胃虛衰，加之情志、飲食失調，痰凝氣滯，熱毒血瘀交阻于胃，積聚成塊而發病。患者多脾胃虛弱，血氣不通而生瘀，血瘀成毒，瘀毒內阻而致胃脘疼痛。治療的基本原則為扶正祛邪，攻補兼施，以扶正祛邪為根本，扶正在于培土健脾、補氣調血；祛邪則在祛痰除濕、理氣活血、化瘀解毒[14]。

對照組采用XELOX方案治療，奧沙利鉑是三代鉑類藥物，與其他鉑類藥物一樣均是以DNA為靶點，能對胃癌細胞株的生長起到明顯的抑制作用[15]。卡培他濱是氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，具有高選擇性及強特異性，對胃腸道腫瘤的抗癌作用良好[16]。據研究[17]表明，奧沙利鉑聯合卡培他濱對進展期胃癌患者的腫瘤細胞殺滅效果很顯著，其抑制病灶的增殖及遷移上的效果優于SOX方案(奧沙利鉑聯合替吉奧)。觀察組在對照組的基礎上加用了芪術扶正方，芪術扶正方是我科經典方，用于治療脾胃虛弱型進展期胃癌患者，本方由二陳湯、四君子湯及失笑散加減而成，用于扶正祛邪、祛瘀止痛。方中益氣健脾之品配伍燥濕化痰之藥，補瀉兼施，標本兼治。以四君子湯益氣健脾，脾氣健運則氣行濕化，以杜生痰之源;合用白豆蔻以加強化濕溫中合胃。半夏辛溫而燥，為化濕痰之要藥，并善降逆和胃止嘔；陳皮既可調理氣機以除胸脘痞悶，又能止嘔以降胃氣還能燥濕化痰以消濕聚之痰;五靈脂苦咸甘溫，入肝經血分，功擅通利血脈，散瘀止痛；蒲黃甘平，行血消瘀，炒用并能止血，二者相須為用，為化瘀散結止痛的常用組合。白芍、山慈菇以清熱解毒，養血止痛；炙黃芪主要含有黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷，對進行化療后的患者能增強細胞功能，減輕化療所造成的的殺傷力[18]；法半夏是半夏的炮制品，味辛，性溫，歸脾、肺、胃經常用于祛痰、調和脾胃,具有止咳平喘、抗炎、抗腫瘤、止嘔等藥理作用。半夏提取物可以抑制腫瘤的發生和增殖[19]。據有關實驗[20]表明，半夏提取物在針對胃癌中能有效抑制細胞的增殖、侵襲遷移，并能抑制生長因子-β1誘導的Wnt/β-catenin信號通路的激活，通過調控神經系統、細胞周期及分化轉移，來增強抗炎和免疫功能，發揮多靶點、多通路協同抗癌作用。薏苡仁味甘、淡，性涼，歸脾、胃、肺經，主要用于治療脾虛泄瀉，水腫，小便不利，贅疣，癌腫；其有效成分為薏苡仁酯、棕櫚酸、亞油酸、薏苡多糖，具有解熱、鎮痛、抗炎、抗腫瘤和增強免疫功本能等藥理作用[21]。張風賓等[22]表明，薏苡仁涉及的通路有癌癥、細胞的循環及受體的信號傳導及細胞的凋亡、連接及轉錄功能的調節。其作用靶點與胃癌的很多基因重疊，可以通過靶點治療胃癌的作用。茯苓具有利水滲濕和健脾寧心的功效，其成分以三萜類和多糖類為主，同時還有氨基酸、揮發油等，具有抗炎、抗腫瘤、利尿等藥理作用[23]。茯苓多糖通過促進巨噬細胞、B細胞和T細胞等免疫細胞產生免疫調節因子，促進體內外的免疫調節和抗癌活性，促進體內外的免疫調節和抗癌活性[24]。炒白術由白術炮制加工后而成，性苦、甘，味溫，具有健脾益氣及燥濕利水功效，對于像脾胃虛弱、脘脹、便溏及無力的患者有作用。陳遠[25]的研究提供了治療胃癌的新型治療策略，Notch在胃癌發生、發展、存活中發揮著重要的作用，白術內酯I抑制Notch信號通路的蛋白表達水平從而抑制人胃癌MGC-803細胞增殖。陳皮具有理氣健脾、燥濕化痰功效，常用于消化、呼吸、心血管系統的疾病,還具有抗腫瘤、降血脂、抗氧、抗菌、抗腫瘤、抗過敏、調節免疫系統的作用[26]。

綜上所述，進展期胃癌的患者，化療過后的患者往往會產生嚴重的毒副反應及不良反應，極大的影響了患者的生活質量及心理健康，與常規的化療方案相比，加用了益氣扶正的芪術扶正方，能極大緩解患者的毒副反應及不良反應，增強患者身體的抵抗力、心理承受能力及面對疾病本身的信心。通過臨床觀察可以看到相對于對照組的單純化療，觀察組的血清腫瘤標志物水平下降明顯，能顯著提高患者的生活質量評分，減輕患者的中醫證候，使患者能更好的接受治療。但對于實體腫瘤療效來說，聯合芪術扶正方的觀察組對于單純的化療來說并沒有顯著的差異。此次研究能更好地指導臨床醫生在治療進展期胃癌的患者的時候，應該多考慮聯合應用中醫藥。本研究因時間及條件的限制，對患者的觀察時間較短，病例數較少，其長期治療效果不能明確，其研究結果可能會出現一定的偏差。如果能夠增加研究的樣本量及時間，進行大樣本、長期觀察及多中心高質量的隨機對照試驗，可以減少試驗的偏差值。