呼出氣一氧化氮檢測在慢性咳嗽診治中的價值

楚輝 張杰

咳嗽是呼吸內(nèi)科門診最常見的主訴之一，病因非常復(fù)雜，胸部影像學(xué)檢查無明顯異常的慢性咳嗽臨床診斷更為困難，常常發(fā)生誤診與漏診，給患者的生活造成嚴(yán)重影響[1-3]。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會在《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)中把慢性咳嗽定義為>8周的咳嗽[4]。胸部影像學(xué)未見明顯異常的慢性咳嗽診斷更為困難。本研究中的慢性咳嗽特指咳嗽癥狀持續(xù)時間>8周且胸部影像學(xué)檢查無明顯異常的咳嗽。慢性咳嗽的常見原因有咳嗽變異性哮喘(CVA)、上氣道咳嗽綜合征(UACS)、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)、胃食道反流性咳嗽(GERC)、變應(yīng)性咳嗽(AC)等[4-6]。目前慢性咳嗽的主要輔助檢查手段包括：支氣管激發(fā)試驗、誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查、咳嗽敏感性檢查、24 h食道pH值監(jiān)測等。這些檢查都具有操作相對復(fù)雜、有一定風(fēng)險等特點。呼出氣一氧化氮(FeNO)是一種能夠反映氣道炎癥的生物標(biāo)志物，檢測方法操作簡便且無創(chuàng)，在慢性咳嗽的臨床診治中具有一定優(yōu)勢[7,8]。本研究通過對慢性咳嗽患者的FeNO水平進(jìn)行分析，探討其在慢性咳嗽臨床診治中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年10月至2021年9月在我院呼吸科門診就診的慢性咳嗽患者158例慢性咳嗽組，其中男77例，女81例；年齡18～72歲，平均年齡(40.63±11.26)歲；咳嗽時間9～18周，平均(19.06±13.52)周。同期選擇100例正常人作為對照，對照組要求無慢性疾病，無任何過敏性疾患史，無藥物及食物過敏。對照組：男50例，女50例；年齡19～70歲，平均年齡(41.35±10.68)歲。2組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①以咳嗽為主要或唯一癥狀；②咳嗽持續(xù)時間>8周；③胸部影像學(xué)檢查未見明顯異常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①吸煙史；②患者合并其他系統(tǒng)重要疾患；③ 4周內(nèi)曾口服ACEI類藥物；④ 4周內(nèi)曾吸入或口服激素治療。

1.3 方法 患者詢問病史并進(jìn)行體格檢查，采用萊切斯特咳嗽問卷(LCQ)進(jìn)行咳嗽生活質(zhì)量評估，按心理、生理、社會3個區(qū)域進(jìn)行測評，總分3～21分[9]。患者均行FeNO檢測。 余流程按照《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)中慢性咳嗽病因診斷流程進(jìn)行。對于診斷為CVA、EB、AC的患者給予吸入布地奈德治療，劑量160 μg，2次/d,治療4周后評價療果，并復(fù)測FeNO。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 咳嗽變異性哮喘(CVA)：①咳嗽，常伴有明顯夜間刺激性咳嗽；②支氣管舒張試驗或支氣管激發(fā)試驗陽性；③抗哮喘治療有效。

1.4.2 上氣道咳嗽綜合征(UACS)：①發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽，以白天為主，入睡后較少；② 有鼻部和咽部疾病的臨床表現(xiàn)和病史；③輔助檢查支持鼻部和(或)咽部疾病的診斷；④針對病因治療后咳嗽可緩解。

1.4.3 嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)：①咳嗽，刺激性干咳或伴少量黏痰；②胸部影像學(xué)無明顯異常；③肺通氣功能正常，無氣道高反應(yīng)；④痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥2.5%；⑤排除其他嗜酸粒細(xì)胞增多性疾病；⑥口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效。

1.4.4 胃食道反流性咳嗽(GERC)：①慢性咳嗽，以白天咳嗽為主；②24 h食管pH值-多通道阻抗監(jiān)測DeMeester積分≥12.70，和(或)SAP≥80%；癥狀指數(shù)≥45%可用于GERC的診斷；③抗反流治療后咳嗽明顯減輕或消失。

1.4.5 變應(yīng)性咳嗽(AC)：①慢性咳嗽，多為刺激性干咳；②肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗陰性；③誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞不增高；④具有下列指征之一：a有過敏性疾病或過敏物質(zhì)接觸史；b變應(yīng)原皮試陽性；c血清總IgE或特異性IgE增高；⑤糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥治療有效。

1.5 FeNO方法檢測 采用瑞典斯卡西亞公司型號為SE-754 50型FeNO測定儀，測定結(jié)果以ppb(1 ppb=1×109mol/L)表示。遵循美國胸科協(xié)會指南[10]進(jìn)行檢測，需測定肺功能的患者，F(xiàn)eNO在肺功能及激發(fā)試驗之前完成。檢查前1 h避免進(jìn)食，囑患者深呼氣，盡可能呼出肺內(nèi)氣體，用嘴唇包嚴(yán)吸嘴吸氣至肺總量再平穩(wěn)呼氣，呼氣流速控制于50 ml/s，呼氣時間保持10 s，測定儀分析后得出FeNO值。FeNO水平<25 ppb為低水平(正常)，25～50 ppb為中間水平(輕度)，>50 ppb為高水平(重度)。

1.6 咳嗽的評價方法 采用中文版萊斯特咳嗽量表(LCQMC)對158例患者進(jìn)行咳嗽癥狀評估。量表分為生理、心理和社會等3個維度，共19題，每題7個選項，正向記分，1～7個等級，咳嗽積分越高表示咳嗽程度越輕。各維度得分由各維度題目分值取平均值(1～7分)，總分為3個維度得分之和(1～21分)[9]。

1.7 療效評價 治療4周后采用中文版萊斯特咳嗽量表(LCQMC)評價咳嗽積分，咳嗽積分0分為治愈，咳嗽積分較前下降≥50%為好轉(zhuǎn)，咳嗽積分較前下降<50%或癥狀無改善者為無效。治愈+好轉(zhuǎn)=有效。

2 結(jié)果

2.1 患者病因分布及一般資料情況 158例患者中CVA 62例(CVA組)，UACS 32例(UACS組)，EB 28例(EB組)，GERC 19例(GERC組)，AC 17例(AC組)。見表1。

表1 患者病因分布及一般資料情況 n=158

2.2 2組FeNO比較 158例患者平均FeNO值為(50.34±31.18)ppb，其中29.11%的患者為低水平，22.79%為中間水平，48.10%為高水平。對照組平均FeNO值為(11.02±3.61)ppb，均為低水平。慢性咳嗽組與正常對照組比較，平均FeNO值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組FeNO水平分布上比較

2.3 6組平均FeNO值比較 6組平均FeNO值比較CVA組與對照組、EB組、AC組、GERC組、UACS組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.263,、4.492、4.592、19.545、13.057，P<0.01)。EB組與對照組、GERC組及UACS組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.262、11.725、7.216，P<0.01)，而EB組AC組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.668，P>0.05)。AC組與對照組、GERC組、UACS組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.786、13.943、2.586，P<0.05)。GERC與對照組及UACS組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.379、0.549，P>0.05)，UACS組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.783，P>0.05)。見表3。

表3 6組平均FeNO值比較

2.4 6組不同水平FeNO的分布比例比較 6組FeNO不同水平分布比較CVA與AC組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.374，P<0.05)，CVA組與對照組、EB組、GERC組、UACS組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=160.000、23.760、81.000、73.602，P<0.01)。EB組與對照組、GERC組、UACS組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=116.352、39.480、32.280，P<0.01)，而EB組與AC組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.260，P>0.05)。AC組與對照組、GERC組及UACS組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=117.000、36.000、23.751，P<0.01)，UACS組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=23.100，P<0.01)，UACS組與GERC組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.845，P>0.05)。GERC組與對照組無差異(χ2=0.000，P>0.05)。見表4。

表4 6組不同水平FeNO分布比較 例(%)

2.5 CVA、EB、AC組激素治療有效率比較 CVA、EB、AC組給予吸入布地奈德治療后4周后有效率分別為98.39%、92.86%、82.35%。3組治療總有效率為94.39%。見表5。

表5 CVA、EB、AC組激素治療有效率比較 例(%)

2.6 CVA、EB、AC組激素治療前后FeNO值比較 CVA、EB、AC組患者給予激素治療4周后，3組治療前后FeNO水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表6。

表6 CVA、EB、AC組激素治療前后FeNO值比較

3 討論

慢性咳嗽是呼吸科門診非常常見的癥狀。胸部影像學(xué)檢查無明顯異常的慢性咳嗽由于病因復(fù)雜，診斷較為困難。《咳嗽的診斷與治療指南2015》中把咳嗽時間持續(xù)>8周的咳嗽定義為慢性咳嗽。本研究討論的慢性咳嗽特指咳嗽持續(xù)時間>8周，胸部影像學(xué)檢查無明顯異常的患者。

慢性咳嗽的常見原因有CVA、UACS、EB、GERC、AC等[4-6]。ACEI類藥物常引起咳嗽，發(fā)生率為5%～25%，在慢性咳嗽中占1.7%～12%[11,12]，此類患者的發(fā)病機(jī)制及特點已明晰，故本研究中不做討論，4周內(nèi)曾口服ACEI類藥物的患者需剔除，對于停用ACEI類藥物4周后仍咳嗽的患者可重新納入。

1993年Alving等[13]首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO水平增高。FeNO來源于氣道上皮細(xì)胞，呼吸道中的NO由一氧化氮合成酶(NOS)合成。NOS分為誘導(dǎo)型(iNOS)、神經(jīng)型(nNOS)和內(nèi)皮細(xì)胞型(eNOS)。NOS作用于氣道和血管上皮內(nèi)皮間質(zhì)細(xì)胞，精氨酸氧化脫氨酶脫氨基產(chǎn)生內(nèi)源性NO，其中誘導(dǎo)型NOS在多種細(xì)胞與前炎性因子發(fā)生反應(yīng)時得到表達(dá)，促使NO升高，從而導(dǎo)致FeNO升高[14]。近年來FeNO已被證實是一種有臨床價值且可反復(fù)檢測的氣道炎性標(biāo)志物[15]，可作為診斷嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的標(biāo)志物[16]。慢性咳嗽患者多存在氣道炎癥，F(xiàn)eNO在慢性咳嗽臨床診治中的價值值得探討。

本研究中158例慢性咳嗽患者中CVA、UACS、EB、GREC、AC為主要病因，F(xiàn)eNO平均水平為(50.12±10.37)ppb，共有48.10%的患者FeNO為高水平，22.79%的患者FeNO為中間水平。FeNO水平異常患者比例高達(dá)70.89%。可見FeNO水平的檢測在慢性咳嗽的診斷中具有不可忽視的作用。

CVA是慢性咳嗽最主要的病因之一，數(shù)據(jù)顯示其約占我國慢性咳嗽病因的1/3[4-6,17,18]。本研究中CVA占全部患者的36.90%。CVA患者FeNO明顯增高，本研究中CVA組平均FeNO水平高達(dá)(75.39±24.55)ppb，與正常對照、UACS、EB、GERC、AC組相比均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。多項研究也表明FeNO的檢測在CVA的診斷中具有重要臨床價值[19,20]。本研究CVA組患者的FeNO水平100%均有升高，其中14.52%為中間水平，85.48%為高水平，F(xiàn)eNO正常患者為0。可見FeNO檢測在CVA的診斷中意義重大，F(xiàn)eNO水平不高可作為CVA的排除性檢查。 CVA的診斷多依賴于肺功能及支氣管激發(fā)試驗。而支氣管激中發(fā)試驗不僅對儀器和技術(shù)人員要求較高，且操作復(fù)雜，費用較高，同時具有一定的風(fēng)險。FeNO檢測方法簡單，技術(shù)難度不高，患者也更易于接受。故FeNO可作為CVA診斷重要的參考，F(xiàn)eNO正常可作為CVA的排除性檢查。

EB與AC也是慢性咳嗽常見的病因之一[4-6,17,18]。本研究中EB組及AC組FeNO平均水平均雖低于CVA組，但仍有明顯增高，分別為(52.18±3.37)ppb和(55.47±3.02)ppb，F(xiàn)eNO異常的比例分別達(dá)到92.86%和100%。與正常對照、UACS及GERC組比較均具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。但EB組AC組比較并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。賴克方等[21]指出CVA、EB、AC均存在氣道的嗜酸粒細(xì)胞性炎癥。而FeNO升高可提示嗜酸粒細(xì)胞性炎癥[22]。EB以氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤為特征，但炎癥程度低于CVA[23]，這與本研究相符。但我們?nèi)宰⒁獾奖狙芯恐胁糠諩B患者FeNO水平正常，這表明FeNO檢測對診斷EB的敏感性稍低。FeNO檢測可作為誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查的重要補充手段。AC雖然痰嗜酸粒細(xì)胞不高，但仍具有特應(yīng)質(zhì)的特征，其氣道仍存在一定程度的嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物治療有效。本研究AC組患者FeNO水平中47，06%的患者為中間水平，52.94%為高水平。上述結(jié)果說明AC的患者雖然痰嗜酸粒細(xì)胞不高，但氣道仍存在嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，F(xiàn)eNO對AC的診斷仍具有重要意義。誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、變應(yīng)原皮試、血清IgE檢測等為EB、AC的主要檢查手段，均具有一定復(fù)雜性，部分檢查患者往往不宜接受，而FeNO檢測則具有很大程度的優(yōu)勢，可作為EB、AC診斷的重要檢查手段。

UACS組與正常對照及GERC組的比較中，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但UACS組FeNO平均值高于GERC組，UACS組與正常對照及GERC組比較，有統(tǒng)計學(xué)差異。分析其原因，UACS組存在者一定比例的變應(yīng)性鼻炎患者，而此類患者仍然以呼吸道嗜酸粒細(xì)胞行炎癥為特征。這一原因造成了UACS組FeNO值高于GERC組。對于具有UACS癥狀體征的患者，如FeNO升高可考慮鼻吸入糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物治療。

本研究中GERC組者平均FeNO值為(10.53±1.14)ppb，所有患者FeNO水平均為低水平，與正常對照組無顯著差異。可見對于FeNO升高患者的咳嗽原因可基本除外GERC。24 h食管pH值多通道阻抗監(jiān)測是GERC診斷的重要依據(jù)，但耗時長、成品高，操作復(fù)雜，患者依從性差。通過FeNO檢查可區(qū)分出FeNO正常與升高的患者，對于FeNO升高的患者可基本除外GERC，對于FeNO正常的患者再根據(jù)情況考慮進(jìn)行24 h食管pH值多通道阻抗監(jiān)測。

我們發(fā)現(xiàn)，嗜酸粒細(xì)胞性相關(guān)性氣道炎癥疾病(CVA、EB、AC)和非嗜酸粒細(xì)胞性相關(guān)性氣道炎癥疾病在FeNO水平上存在著明顯差異。這也提示我們FeNO檢測有助于把嗜酸粒細(xì)胞性相關(guān)性氣道炎癥疾病從慢性咳嗽的其他病因中篩選出來。而CVA、EB、AC為激素敏感性咳嗽[24]。本研究中CVA、EB、AC的激素治療有效率高達(dá)94.39%。可見FeNO可用于指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素主要通過抑制iNOS合成酶使FeNO水平下降[25]。本研究中激素治療后的患者復(fù)測FeNO，比較發(fā)現(xiàn)治療前后FeNO平均水平明顯下降，2組有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。且激素治療 有效率與FeNO水平的相關(guān)性研究中可發(fā)現(xiàn)激素治療 有效率與FeNO水平呈正相關(guān)。故FeNO升高可作為預(yù)測激素治療有效性的良好指標(biāo)。

綜上所述，F(xiàn)eNO具有操作簡單、無創(chuàng)且快速的優(yōu)點，患者依從性高。FeNO可作為評估氣道炎癥的方法。可以把嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性氣道炎癥疾病從慢性咳嗽的其他病因中識別出來，且可作為激素治療有效的預(yù)測指標(biāo)。