艾滋病合并隱球菌性與結核性腦膜炎多重感染的臨床及影像學特征分析

馬 瓊 嚴琴琴 石秀東 侯欽國 施裕新△

（1上海市影像醫學研究所 上海 200032；2復旦大學附屬公共衛生臨床中心放射科 上海 201508）

艾 滋 病（aquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者因免疫系統破壞，免疫功能嚴重下降，極易發生各種機會性感染，10%～20%的AIDS 患者以中樞神經系統感染為首發癥狀［1］。隱球菌性腦膜炎（cryptococcal meningitis，CM）和結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是AIDS 患者常見的兩種中樞神經系統機會性感染，也是主要的死亡原因［2］。兩者臨床表現相似，缺乏特異性［3］，CM 病原學檢查敏感度可達90%［4］，而TBM 病原學檢查靈敏性不佳［5］，極大地限制了AIDS/CM/TBM 多重感染早期診斷的準確性，導致漏診誤治，延誤治療時機。有研究報道，AIDS/CM 患者常可合并結核感染，且與死亡風險增加有關［6］。目前國內外AIDS患者合并CM 與TBM 多重感染的報道較少，本研究通過對比分析AIDS 合并CM 與TBM（AIDS/CM/TBM）患者、AIDS 合并CM（AIDS/CM）患者和AIDS 合并TBM（AIDS/TBM）患者的臨床資料，總結AIDS/CM/TBM 的臨床及頭顱MRI 表現特征，以期為臨床醫師提供診治思路。

資料和方法

研究對象收集整理上海市公共衛生臨床中心2015 年9 月至2021 年10 月收治的AIDS 合并中樞神經系統感染患者的臨床資料，從中篩選出AIDS/CM/TBM 患者39 例，AIDS/CM 患者61 例，AIDS/TBM 患者42 例。AIDS 診斷符合中華醫學會感染病分會艾滋病學組2018 年制定的《中國艾滋病診療指南》［1］。CM 與TBM 診斷符合相應的診斷標準［7-9］。

研究方法回顧性分析所有患者的基本資料、感染病史、臨床表現、實驗室檢查指標、頭顱MRI 檢查結果等，對比分析3 組患者在臨床特征、CD4+T淋巴細胞計數、腦脊液實驗室檢查指標、頭顱MRI影像特征等方面存在的差異，探究相關指標在AIDS/CM/TBM 診斷中的價值。

統計學分析采用SPSS 20.0 軟件進行統計學處理。計數資料以例數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，多重比較采用Bonferroni 校正法。經單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗呈正態分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD 法；偏正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗，多重比較采用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner 法。將以上單因素檢驗具有統計學意義（P＜0.05）的變量納入多因素Logistic 回歸分析，其中計量資料通過受試者工作特征曲線確定最佳截斷值，轉換成二分類變量。

結 果

一般情況AIDS/CM/TBM 組患者平均年齡（39.7±13.8）歲，男36 例、女3 例；確診合并TBM 3例（7.7%），臨床診斷合并TBM 36 例（92.3%）。AIDS/CM 組平均年齡（36.8±11.2）歲，男53 例、女8 例。AIDS/TBM 組平均年齡（40.9±14.9）歲，男40 例、女2 例；確診合并TBM 5 例（11.9%），臨床診斷合并TBM 37 例（88.1%）。3 組患者間年齡、性別差異無統計學意義。

臨床特征AIDS/CM/TBM 組患者頭痛的發生率高于AIDS/TBM 組，抽搐、視力障礙及意識障礙的發生率高于AIDS/CM 組和AIDS/TBM 組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。AIDS/CM/TBM 組合并肺結核的發生率高于AIDS/CM 組，AIDS/CM組合并肺隱球菌病的發生率高于其他兩組，差異均有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 3 組患者臨床特征比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics among the three groups ［n（%）］

實驗室檢查39 例AIDS/CM/TBM 患者中，32 例（82.0%）CD4+T 淋巴細胞計數≤100 個/μL。相較于AIDS/CM 組，AIDS/CM/TBM 組患者白細胞計數更高（P＜0.05），腦脊液蛋白含量更高（P＜0.001），而腦脊液糖水平更低（P＜0.05）。相較于AIDS/TBM 組，AIDS/CM/TBM 組 患 者 腦 脊 液 壓力更高（P＜0.001），腦脊液氯化物水平更高（P＜0.001，表2）。

表2 3 組患者實驗室檢查結果比較Tab 2 Comparison of laboratory tests among the three groups

頭顱MRI 影像表現39 例AIDS/CM/TBM患者中，34 例（87.2%）顱內存在病灶，主要影像學表現為：（1）病灶分布。23 例患者為多發病灶，11 例患者為單發病灶。額葉、頂葉最為常見，11 例患者存在基底節區域受累，其余部位包括顳葉、枕葉、小腦和腦膜。（2）病灶形態及MRI 信號特點，主要分為腦膜炎型和腦膜腦炎型。①腦膜炎型表現為軟腦膜增厚，形態欠光整，鄰近腦實質可出見炎性水腫，增強后腦膜呈線樣、條樣強化，主要位于大腦凸面與小腦背面（圖1）；②腦膜腦炎型主要表現為血管周圍間隙（virchow-robin spaces，VRS）擴大或膠樣假囊形成，多位于基底節區，呈對稱性分布，T1WI 呈低信號，T2WI、FLAIR 呈稍高或高信號，DWI 部分病灶擴散受限，增強后少數可見點狀、絮片狀強化（圖2），與AIDS/CM 組患者特征性表現相符。此外，無患者出現AIDS/TBM 特征性表現，即結核瘤，差異均有統計學意義（P＜0.001，表3）。（3）并發癥：可出現腦積水、腦梗死，3 組間差異無統計學意義（表3）。

表3 3 組患者頭顱MRI 影像特征比較Tab 3 Comparison of brain MRI characteristics among the three groups ［n（%）］

圖1 腦膜炎型AIDS/CM/TBM 患者的MRI 表現Fig 1 The MRI characteristics of meningitis in AIDS/CM/TBM patients

圖2 腦膜腦炎型AIDS/CM/TBM 患者的MRI 表現Fig 2 The MRI characteristics of meningoencephalitis in AIDS/CM/TBM patients

多因素Logistic 回歸分析多因素回歸分析結果顯示，頭痛、意識障礙及腦脊液糖≤1.85 mmol/L與AIDS/CM/TBM 患者多重感染相關（表4）。

表4 艾滋病合并隱球菌性與結核性腦膜炎多重感染的多因素Logistic 回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis for AIDS patients with cryptococcal meningitis and tuberculous meningitis co-infection

討 論

傳染性疾病多重感染是目前備受國內外關注的嚴重感染問題。CM 和TBM 作為高致死性中樞神經系統感染性疾病，是最常見的合并感染形式，在獲得性免疫缺陷人群中，其感染風險明顯增高［6，10］。由 于 現 有 的 結 核 病 診 斷 分 析 方 法 在AIDS患者中的敏感性和特異性較低，導致合并結核病常被漏診。本研究對比分析了AIDS/CM/TBM 患者、AIDS/CM 患者及AIDS/TBM 患者的臨床資料，結果顯示AIDS/CM/TBM 多重感染患者往往比AIDS/CM、AIDS/TBM 合并感染患者出現更嚴重的臨床癥狀，實驗室檢查各項檢查指標變化也更顯著，頭顱MRI 檢查的陽性率更高，綜合分析有助于早期診斷。

中樞神經系統感染的臨床癥狀以頭痛、發熱為主，病情進展可出現精神和神經癥狀，或合并腦神經損傷，表現復雜但不具有特異性，容易造成誤診和漏診。本研究結果顯示AIDS/CM/TBM 組患者抽搐、視力障礙和意識障礙的發生率明顯高于其他兩組患者，頭痛的發生率則高于AIDS/TBM 組。抽搐、意識障礙提示腦實質及功能受損，均可作為AIDS/CM 患者預后判斷和療效評價的關鍵指標［11］，同時應警惕其提示合并TBM 多重感染的可能性。頭痛、視力障礙則與顱高壓相關。顱內結核感染產生炎性滲出物［12］與隱球菌的菌體聚集及莢膜多糖［13］都會使腦脊液重吸收障礙，進一步導致顱內壓升高，多重感染時更容易出現頑固性顱高壓。本研究多因素回歸分析結果進一步顯示，頭痛與意識障礙有助于提示合并多重感染。

實驗室檢查中，CD4+T 淋巴細胞計數水平可用于評估AIDS 患者機會性感染的風險。CD4+T 淋巴細胞計數≤100 個/μL 時，TBM 多見；≤50 個/μL時，CM、弓形蟲腦病及原因不明感染多見［14］。本研究39 例AIDS/CM/TBM 患 者 中，32 例（82.0%）CD4+T 淋巴細胞計數≤100 個/μL，提示重度免疫抑制。結合前期病例報道［15-18］，可推論病毒高復制狀態和免疫功能嚴重缺陷是AIDS 患者發生TBM和CM 感染的重要原因，當CD4+T 淋巴細胞計數≤100 個/μL 時，應警惕TBM 和CM 合并感染的可能性。腦脊液生化檢查對中樞神經系統感染具有一定的診斷價值。《艾滋病合并隱球菌病臨床診療的專家共識》指出AIDS/CM 患者腦脊液蛋白質水平多呈輕至中度升高，葡萄糖和氯化物水平下降，有結核桿菌多重感染時可出現蛋白質水平明顯增高［4］，本研究結果與其相符。既往研究提出，腦脊液壓力聯合葡萄糖、蛋白質和氯化物水平可作為合并感染有效的鑒別標志物（AUC=0.89）。本研究單因素分析顯示，對比AIDS/CM 與AIDS/TBM 雙重感染組，AIDS/CM/TBM 組患者的各項生化檢查指標均更為顯著。而多因素回歸結果表明，腦脊液糖≤1.85 mmol/L 與AIDS/CM/TBM 多重感染相關，可能是由于多重感染造成更為嚴重的血腦屏障破壞及血漿中糖代謝紊亂、轉運障礙，導致腦脊液中糖水平的明顯變化。

影像學表現方面，TBM 和CM 均可出現腦膜與腦實質病變，TBM 主要表現為顱底腦池的腦膜強化及腦實質大小不等的結核灶［19］，CM 則可出現特征性的基底節區VRS 增寬及膠樣假囊形成［20］。本研究中，AIDS/CM/TBM 患者總體符合CM 影像學表現，以腦膜炎型和腦膜腦炎型為主，而病變更易累及大腦各腦葉。隱球菌菌體聚集在VRS，分泌膠凍樣物質，使該區域空間明顯增寬，并形成膠樣假囊［20］，AIDS/CM/TBM 患者VRS 增寬及膠樣假囊的發生率較低，可能與同時合并結核分支桿菌感染有關，但其多重感染的病理生理及相互作用機制尚未闡明，有待進一步探究。另AIDS/CM/TBM 患者部分病灶存在強化，可能是由于感染引起巨噬細胞黏附遷移，導致微小血管完整性破壞，通透性增強，從而引起血管強化［21］。

對于AIDS/CM/TBM 患者而言，早期精準臨床干預是取得良好預后的關鍵。有研究表明，結核病預防性治療（tuberculosis preventive therapy，TPT）可以降低AIDS 患者的結核病發病率，尤其是晚期免疫抑制的危重AIDS 患者［22］。但是，在常規抗真菌治療的背景下，TPT 的啟動可能會引起復雜的藥物相互作用［22］，并為患者增加用藥負擔。因此，TPT 的推廣應用仍需一定規模的臨床試驗，例如短期TPT 聯合試驗持續監測耐藥性、相互作用和不良影響，以及進一步進行隨機對照試驗，評估其在晚期AIDS 或合并CM 患者治療中的有效性和安全性。

目前，國內外研究多為顱內單一感染的鑒別診斷［25-26］，AIDS/CM/TBM 多 重 感 染 與AIDS/CM、AIDS/TBM 雙重感染的鑒別診斷目前未見報道，本研究綜合臨床表現、實驗室檢查及頭顱影像學表現，全面分析可用于AIDS/CM/TBM 早期準確診斷的線索，有助于提高臨床醫師對AIDS 患者合并多種中樞神經系統感染的認識，更加科學客觀地進行診治。但本研究也存在一些局限性：（1）病例數相對較少，結果可能存在偏倚；（2）屬于單中心回顧性研究，且無既往研究結果對比驗證；（3）僅對鑒別診斷相關因素進行分析，未就治療方案及長期療效進行隨訪。因此，所得結論仍需擴大樣本量、多中心及前瞻性研究進一步討論。

綜上所述，AIDS/CM/TBM 多重感染與AIDS/CM 及AIDS/TBM 雙重感染的臨床表現、實驗室檢查與頭顱MRI 表現雖有類似，但仍存在一定差異，臨床醫師應該提高對AIDS 患者合并多種中樞神經系統感染的認識，盡可能實現早期診斷、精準治療，最大程度改善患者預后。

作者貢獻聲明馬瓊 數據采集，繪制圖表，論文構思、撰寫和修訂。嚴琴琴 數據采集與分析，論文修訂。石秀東 數據分析，論文修訂。侯欽國 數據采集與整理。施裕新 論文構思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。