中重度宮腔粘連宮腔鏡電切術后聯(lián)合不同劑量戊酸雌二醇、地屈孕酮序貫治療的價值

陳穎，張志安，雷秀娥，劉志朋，汪汝峰

(黃岡市中心醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.信息管理科，黃岡 438000)

宮腔粘連是各類原因所致子宮基底層破壞、內(nèi)膜纖維化，導致裸露子宮肌壁間互相粘附而造成宮腔或宮頸管部分或全部粘連[1]。宮腔粘連與宮腔操作、感染、流產(chǎn)等有關，常表現(xiàn)為月經(jīng)過少、周期性下腹疼痛、繼發(fā)性閉經(jīng)等癥狀，是引起不孕、復發(fā)性流產(chǎn)的重要原因[2]。隨著宮腔手術增多及宮腔鏡、宮腔三維超聲等宮腔篩查方式的普及，宮腔粘連發(fā)病率及檢出率呈明顯上升趨勢[3]。目前臨床對宮腔粘連的常規(guī)治療方法以宮腔鏡電切術分離宮腔粘連為主，該治療方法對恢復宮腔形態(tài)、大小有一定效果，但仍有較高的復發(fā)率，尤其中重度粘連患者復發(fā)風險較高[4]。近年來發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡電切術后配合宮腔內(nèi)放置節(jié)育環(huán)及雌孕激素人工周期治療可有效預防宮腔粘連復發(fā)[5]。但對人工周期治療中雌激素應用劑量尚存在爭議。部分研究指出，大劑量雌激素應用可提高宮腔粘連控制效果，但其安全性尚不明確[6-7]。為探討宮腔鏡電切術后聯(lián)合不同劑量雌激素、孕激素人工周期序貫治療宮腔粘連的效果，本研究對收治的108例中重度宮腔粘連患者展開隨機對照研究，分別給予小劑量、大劑量雌激素治療，并從療效、月經(jīng)恢復、子宮內(nèi)膜厚度、細胞因子、不良反應及復發(fā)情況等方面比較不同劑量雌激素應用的可行性及安全性，以期為中重度宮腔粘連治療提供臨床參考。

資料與方法

一、研究對象及分組

選擇2018年8月至2020年3月我院收治的108例中重度宮腔粘連患者作為研究對象。

納入標準：符合《婦產(chǎn)科學》中宮腔粘連診斷標準[8]；March法宮腔鏡下宮腔粘連分度為中、重度[9]；有人工流產(chǎn)或刮宮等宮腔操作史；有生育要求；自愿加入研究，并簽署知情同意書。

排除標準：有異常月經(jīng)史(如月經(jīng)周期異常、經(jīng)期時間或頻率異常及內(nèi)分泌原因、絕經(jīng)期及先天畸形所致月經(jīng)量減少等)；合并嚴重內(nèi)分泌疾病、心肝腎肺功能障礙；嚴重腦血管病；有宮腔鏡手術禁忌；子宮肌瘤或婦科腫瘤、子宮內(nèi)膜息肉者；生殖器結核；對研究用藥過敏；經(jīng)評估不能完成隨訪者。

按照隨機數(shù)字表法將納入患者分為大劑量組和小劑量組，每組54例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

二、研究方法

1.宮腔鏡下電切分離術：兩組患者均接受宮腔鏡下粘連電切分離術，均由同一手術團隊進行手術，在腹部B超監(jiān)護下完成。電切分離術于月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)進行，術前自陰道后穹窿放置米索前列醇軟化及擴張宮頸，取膀胱截石位，常規(guī)消毒，全身麻醉后，置窺陰器消毒宮頸，擴張陰道、宮頸，使用5%葡萄糖液膨宮；宮腔鏡置入宮腔后，觀察宮腔形態(tài)及粘連情況，機械分離內(nèi)纖維素樣粘連，致密肥厚粘連采用能量機械鈍性或銳性分離，直至雙側宮角、輸卵管開口可顯示，宮腔形態(tài)基本恢復正常。術后兩組均置入“O”型節(jié)育器。

2.雌孕激素序貫治療：術后均采用戊酸雌二醇、地屈孕酮片序貫人工周期治療12周。大劑量組：第1周期：術后1 d開始口服戊酸雌二醇(補佳樂，拜耳醫(yī)藥，廣州，國藥準字J20130009)3 mg/次，3次/d，持續(xù)3周；停藥1周后開始下1周期治療；第3周期于第19天開始加用地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭，進口藥品注冊批號H20130110)，10 mg/次，2次/d，持續(xù)10 d。小劑量組：第1周期：術后1 d開始口服戊酸雌二醇1 mg/次，3次/d，持續(xù)3周；停藥1周后開始下1周期治療；第3周期于第19天開始加用地屈孕酮片，10 mg/次，2次/d，持續(xù)10 d。兩組治療3個周期后(3次撤退性出血后)復查宮腔鏡，仍提示粘連者繼續(xù)各組方案配合宮腔鏡粘連分離術治療；若未發(fā)現(xiàn)粘連，則繼續(xù)按原方案服藥維持至子宮內(nèi)膜正常生長、月經(jīng)復潮，隨后逐漸減少雌激素劑量。

三、觀察指標

1.子宮內(nèi)膜厚度：治療前及治療4周、8周、12周、24個月時均于排卵期行陰道超聲檢查，監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度變化。

2.月經(jīng)量、宮腔粘連情況：治療前、治療12周、治療24個月均通過門診或電話隨訪明確患者月經(jīng)量變化，記錄治療前后月經(jīng)持續(xù)時間，并參照月經(jīng)失血圖[10]對患者月經(jīng)量進行評分；并在上述時間點囑患者來院復查宮腔鏡，參照宮腔粘連分級[11]評估宮腔粘連狀況，依據(jù)宮腔累及范圍(累及<1/3計1分，1/3～2/3計2分，>2/3計4分)、粘連性質(zhì)(薄膜樣計1分，纖維樣計2分，肌性計4分)、輸卵管開口狀態(tài)(單側開口未見計1分，雙側開口未見計2分，宮腔、雙側宮角未見計4分)、增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度(≥7 mm計1分，4～6 mm計2分，≤3 mm計4分)、月經(jīng)狀態(tài)(經(jīng)量≤平時量的1/2計1分，點滴狀計2分，閉經(jīng)計4分)、既往妊娠史(自然流產(chǎn)1次計1分，復發(fā)性流產(chǎn)計2分，不孕計4分)、刮宮史(人工流產(chǎn)計1分，早孕期清宮計2分，中晚孕期清宮計4分)進行評分，分數(shù)越高，宮腔粘連程度越高(輕度：0～8分；中度：9～18分；重度：19～28分)。

3.細胞因子水平：治療前、治療12周時均采集兩組患者外周肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血小板源性生長因子(PDGF)、轉化生長因子-β(TGF-β)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)水平的變化；所用試劑盒均購自美國R&D公司，嚴格參照試劑使用說明操作。

4.不良反應及復發(fā)情況：記錄兩組服藥期間有無胃腸道不良反應、乳腺增生、凝血異常、肝功能損傷等不良反應；并進行治療6個月、12個月、24個月隨訪調(diào)查，統(tǒng)計宮腔粘連復發(fā)率。

5.末次隨訪妊娠情況：記錄兩組末次隨訪(治療24個月)時的妊娠情況。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、兩組患者一般資料比較

大劑量組和小劑量組患者年齡、病程、宮腔粘連分度情況、既往宮腔操作史、反復流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕、月經(jīng)量減少或閉經(jīng)等臨床表現(xiàn)比較均無顯著性差異(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、兩組患者治療前后不同時間子宮內(nèi)膜厚度比較

兩組患者治療前的子宮內(nèi)膜厚度無顯著性差異(P>0.05)，治療后兩組不同時間點的內(nèi)膜厚度均顯著高于治療前(P<0.05)；且大劑量組治療后不同時間點的內(nèi)膜厚度均顯著高于小劑量組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后不同時間內(nèi)膜厚度比較(-±s)

三、兩組患者治療前后月經(jīng)量、宮腔粘連評分比較

兩組患者治療前月經(jīng)持續(xù)時間、月經(jīng)量評分、宮腔粘連評分比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后不同時間點的月經(jīng)持續(xù)時間、月經(jīng)量評分均顯著高于治療前，宮腔粘連評分顯著低于治療前(P<0.05)；且大劑量組治療12周、治療24個月時月經(jīng)持續(xù)時間、月經(jīng)量評分顯著高于小劑量組，宮腔粘連評分顯著低于小劑量組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后月經(jīng)量、宮腔粘連評分比較(-±s)

四、兩組患者治療前后細胞因子水平比較

兩組患者治療前PDGF、TGF-β、TIMP-1水平比較無顯著性差異(P>0.05)，治療12周時PDGF、TGF-β、TIMP-1水平均顯著低于治療前(P<0.05)，且大劑量組顯著低于小劑量組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組治療前后細胞因子水平比較(-±s)

五、兩組患者不良反應發(fā)生率比較

本研究中，兩組服藥總時間為3～12個月，平均(8.65±2.54)個月。兩組患者服藥期間不良反應發(fā)生率比較無顯著性差異(P>0.05)(表5)。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

六、兩組患者宮腔粘連復發(fā)率比較

隨訪兩組患者宮腔粘連的復發(fā)情況，大劑量組治療6個月、12個月、24個月的復發(fā)率分別為3.70%(2/54)、5.56%(3/54)、9.26%(5/54)；小劑量組的復發(fā)率分別為9.26%(5/54)、16.67%(9/54)、24.07%(13/54)。大劑量組治療6個月、12個月的復發(fā)率略低于小劑量組，但尚無顯著性差異(P>0.05)，治療24個月的復發(fā)率顯著低于小劑量組(P<0.05)。

七、兩組患者末次隨訪妊娠情況比較

治療24個月隨訪時，大劑量組妊娠32例，自然流產(chǎn)10例，其中持續(xù)妊娠率為40.74%(22/54)；小劑量組妊娠21例，自然流產(chǎn)7例，持續(xù)妊娠率為25.93%(14/54)。大劑量組的持續(xù)妊娠率略高于小劑量組，但尚無顯著性差異(P>0.05)。

討 論

目前對宮腔粘連多采用期待治療、宮腔鏡手術及雌孕激素人工周期治療等。期待治療多適用于無癥狀或癥狀較輕的宮腔粘連[12]。宮腔鏡手術可直觀顯示宮腔全貌，便于分離粘連、恢復宮腔正常形態(tài)，但術后再粘連風險高[13]。故臨床多主張術后聯(lián)合藥物促進內(nèi)膜生長，避免粘連復發(fā)。

地屈孕酮片為常用口服孕激素，可誘導子宮內(nèi)膜從增殖期進入分泌期，人工周期后半程與雌激素戊酸雌二醇同用有助于內(nèi)膜脫落，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌失調(diào)，促進月經(jīng)恢復正常，改善子宮內(nèi)膜功能，預防宮腔粘連形成[14]。戊酸雌二醇屬天然雌激素，較同類雌激素最接近人體雌激素結構，生物活性最高，吸收好，無潛在致畸反應，常用于雌激素補充[15]。但對其使用劑量尚存在爭議。有觀點表示，輕中度宮腔粘連時生理劑量的雌激素即可達到修復子宮內(nèi)膜的目標[16]。張船華等[17]認為，中度以上宮腔粘連宮腔鏡分離術后給予超生理劑量雌激素較常規(guī)劑量更能促進子宮內(nèi)膜修復。而2017年美國婦科腔鏡學會與歐洲婦科內(nèi)鏡學會合作制定的宮腔粘連實踐指南[18]認為，宮腔粘連腔鏡分離術后應建議采用等效激素(4 mg/d)應用3周后，添加孕激素周期應用；該指南推薦戊酸雌二醇用量為8 mg/d，認為有助于預防再粘連形成，但適用對象一般認為為非重度粘連患者。在臨床觀察中我們發(fā)現(xiàn)，對于中重度宮腔粘連患者給予低劑量雌激素治療仍有較多患者會出現(xiàn)月經(jīng)過少、繼發(fā)性閉經(jīng)等問題。鄭嶸等[19]報道，將9 mg/d戊酸雌二醇用于中重度宮腔粘連術后患者中，發(fā)現(xiàn)其有效率較3 mg/d組高。故本研究選取與指南推薦接近的大劑量(9 mg/d)雌激素應用，觀察其促進月經(jīng)復潮、維持子宮內(nèi)膜正常生長的情況，探究其用于中重度粘連治療的價值，結果發(fā)現(xiàn)給予大劑量戊酸雌二醇(9 mg/d)治療的大劑量組患者治療不同時間點內(nèi)膜厚度較應用生理劑量(3 mg/d)的小劑量組顯著增厚(P<0.05)，與張船華等[17]的結論一致。考慮這可能因為中重度宮腔粘連患者宮腔功能區(qū)受損相對嚴重，對常規(guī)劑量雌激素不敏感，促進子宮內(nèi)膜修復作用不明顯；而連續(xù)服用大劑量雌激素可維持子宮內(nèi)膜處于增殖期，提高宮腔功能區(qū)內(nèi)膜組織對雌激素受體敏感性，促進子宮內(nèi)膜修復及月經(jīng)復潮。本研究還發(fā)現(xiàn)，大劑量組治療3個周期后月經(jīng)持續(xù)時間較小劑量組顯著延長，月經(jīng)量顯著增多，宮腔粘連程度明顯改善(P均<0.05)，與郭新穎等[20]研究觀點相符，證實大劑量雌激素聯(lián)合孕激素序貫人工周期療法預防宮腔鏡電切術后宮腔粘連的效果更好，更有利于改善月經(jīng)不調(diào)，促進月經(jīng)恢復。

宮腔粘連主要由子宮內(nèi)膜組織受損后修復過程中結締組織異生引起，細胞外基質(zhì)沉積于創(chuàng)傷組織是造成結締組織異常增生的重要原因，PDGF是促細胞外基質(zhì)合成的關鍵因子，可通過活化巨噬細胞、炎癥浸潤等途徑誘導成纖維細胞增殖及其與受體結合，促進細胞外基質(zhì)形成[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，中重度宮腔粘連患者血清PDGF濃度較高，支持前述結論，提示PDGF可能通過誘導細胞外基質(zhì)沉積，參與宮腔粘連發(fā)病過程，推測子宮內(nèi)膜受損后巨噬細胞、血小板增多，成纖維細胞活化，分泌大量PDGF，刺激成纖維細胞增殖，導致細胞外基質(zhì)沉積，誘導平滑肌細胞、結締組織釋放大量TIMP-1，影響細胞外基質(zhì)降解，導致子宮內(nèi)膜細胞外基質(zhì)沉積，抑制內(nèi)膜修復，造成細胞外基質(zhì)合成及降解失衡，并沉積于受損子宮內(nèi)膜組織，影響正常內(nèi)膜組織生長，造成宮腔粘連形成。TGF-β系一類調(diào)節(jié)細胞生長及分化的細胞因子，調(diào)節(jié)細胞生長分化，參與細胞外基質(zhì)合成及代謝過程，可促進纖維細胞增殖及膠原蛋白、纖維粘連蛋白合成，上調(diào)PDGF受體表達，促進成纖維細胞增殖、TIMP-1合成，抑制細胞外基質(zhì)降解[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，中重度宮腔粘連患者治療前TGF-β、TIMP-1濃度均較高，證實TGF-β、TIMP-1均可通過促纖維化、細胞外基質(zhì)沉積等途徑參與宮腔粘連形成過程。而治療后大劑量組PDGF、TGF-β、TIMP-1顯著低于小劑量組(P<0.05)，考慮其機制為：中重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜功能層受損，內(nèi)膜供血不足，雌激素受體表達減少，敏感性降低，對生理劑量雌激素反應差；而應用大劑量雌激素可刺激殘存、對雌激素有反應的子宮內(nèi)膜增殖，改善子宮內(nèi)膜供血，促進新生內(nèi)膜生長，修復創(chuàng)面，促使子宮壁分離，抑制細胞外基質(zhì)沉積及纖維細胞增殖，預防再粘連。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率接近，表明大劑量雌激素并不會增加不良反應發(fā)生率，應用安全有效。隨訪24個月發(fā)現(xiàn)，大劑量組隨訪結束時宮腔粘連復發(fā)率顯著低于小劑量組(P<0.05)，提示9 mg/d的戊酸雌二醇用量在減少宮腔粘連復發(fā)方面更具優(yōu)勢。考慮其原因為宮腔粘連患者內(nèi)膜基底層遭破壞較嚴重，宮腔鏡手術機械性分離或電灼操作可能進一步加重內(nèi)膜損傷，應用大劑量戊酸雌二醇可促進子宮內(nèi)膜再生和內(nèi)膜組織修復，有效預防術后再粘連，故復發(fā)風險更低。本研究中大劑量組末次隨訪持續(xù)妊娠率與小劑量組雖無顯著性差異(P>0.05)，但有高于小劑量組的趨勢，這可能與前述機制有關，大劑量雌激素更有利于促進內(nèi)膜生長，恢復宮腔形態(tài)。但兩組持續(xù)妊娠率均偏低，一方面可能因為隨訪時間較短，尚未獲得遠期妊娠結局數(shù)據(jù)；另一方面因為中重度宮腔粘連患者內(nèi)膜受損嚴重，再生能力明顯降低，加上術后長期應用雌激素治療存在一定的不良反應，部分患者在服藥期間考慮到用藥影響，暫未積極備孕或備孕時間較晚有關。

綜上，本研究認為，中重度宮腔粘連宮腔鏡電切術后采用大劑量雌激素(戊酸雌二醇)聯(lián)合孕激素(地屈孕酮)序貫人工周期治療更能有效促進子宮內(nèi)膜修復及月經(jīng)恢復，改善宮腔狀況，預防再粘連，且安全性較高，還有提高成功妊娠率的可能。但本研究尚未隨訪至患者妊娠結束，對于序貫人工周期治療對母嬰結局的影響仍有待后續(xù)擴大樣本量、延長隨訪時間加以論證，且大劑量雌激素周期治療的不良反應仍需嚴密監(jiān)測和適時評估，以提高藥物治療的安全性。