替諾福韋酯與恩替卡韋治療乙型肝炎患者的臨床效果

李彩

（大連市第六人民醫院肝病六科，遼寧 大連 116000）

慢性乙型肝炎（HBV）是由乙型肝炎病毒感染引起的慢性傳染病。HBV臨床分布廣泛，目前大多分布在亞洲和環西太平洋地區，但在歐、美、英等發達國家，HBV感染者相對罕見。根據世界衛生組織在2020年的研究顯示，全世界約有18億人感染HBV病毒，其中3.25億患者為HBV病毒攜帶者。HBV病毒攜帶者發生肝衰竭和肝癌的風險是普通人的4.743倍，其中每年約有1 123 500人死亡。多年來，乙型肝炎病毒感染一直是一個全世界面臨的嚴重全球臨床健康問題。目前，我國乙型肝炎病毒攜帶率仍然很高，根據2020年中國流行病學調查結果，普通人群中，調查發現乙型肝炎病毒患者攜帶率為6.98%。根據這一計算，目前中國HBV病毒患者的感染人數約為9 425萬，其中約2 351萬例為HBV患者[1]。HBV患者如果不能早期診斷和有效治療，很容易發展為肝硬化和肝癌，對患者的生命健康造成嚴重威脅。HBV是由HBV病毒感染引起的一種疾病，影響了社會治安，加重了臨床患者醫療負擔[2]。應用干擾素治療HBV感染費用昂貴，并需要注射，導致患者對其臨床應用受到限制。應用核苷酸類藥物治療HBV感染的臨床效果好，能抑制HBV病毒的復制和預防發生肝癌，提高HBV患者的生活質量，且價格更容易被患者所接受[3]。HBV的治療原則是消除乙型肝炎病毒，通過控制肝纖維化來延緩病情的進展，通過促進患者生活質量的提高來延長患者的生存期。拉米夫定和阿德福韋酯的耐藥率高，藥物治療人群的增加和治療周期的延長增加了耐藥發生率，但長期應用干擾素治療存在嚴重的安全問題[4]。目前臨床HBV的主要藥物是替諾福韋酯和恩替卡韋，臨床選擇合適的藥物治療耐藥的HBV已成為臨床實踐中一個受到廣泛關注的課題。本研究旨在對比替諾福韋酯與恩替卡韋治療乙型肝炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年3月在大連市第六人民醫院肝病六科治療的40例乙型肝炎感染患者，隨機分為試驗組和對照組，每組20例。對照組男10例，女10例；年齡32～73歲，平均年齡（51.20±3.10）歲；體質量指數27.2～31.8 kg/m2；病程2.3～3.6年，平均病程（2.80±0.29）年；基礎疾?。盒呐K病患者3例，高血壓患者5例，心臟病患者4例。試驗組男8例，女12例；年齡36～72歲，平均年齡（51.25±3.40）歲，體質量指數28.5～29.6 kg/m2；病程2.5～3.5年，平均病程（2.60±0.24）年；基礎疾?。盒呐K病患者5例，高血壓患者2例，心臟病患者5例。經統計學分析兩組患者年齡、體質量指數等基本情況，差異無統計學意義（P＞0.05），可以比較。本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：納入隨訪合格，無停藥且依從性好，HBsAg持續陽性5個月以上，乙型肝炎-DNA定量＞25 IU/mL，血清丙氨酸氨基轉移酶高于正常的患者，患者自愿參加臨床研究，并簽署知情同意書。排除標準：存在乙型肝炎病毒肝硬化患者，存在其他肝炎病毒感染的患者；存在嚴重心、腦和腎功能不全的患者；孕婦或哺乳期婦女；血糖波動較大的患者；不愿意參加者。

1.3 方法 兩組患者均給予基本肝保護治療。對照組患者給予恩替卡韋[百時每施貴寶（中國）投資有限公司/中美上海士貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052137，規格0.5 mg×7片]0.5 mg，每日2次，療程72周。試驗組采用替諾福韋酯[Aspen port Elizabzth（Pty）Ltd.，注冊證書編號H20142789，規格300 mg×30片]300 mg，每日2次，療程72周。

1.4 觀察指標 比較兩組患者治療后48、72周乙型肝炎-DNA轉陰比例及HBeAg轉換比例。比較兩組患者癥狀評分、療效評分、臨床指標評分。中醫癥狀評分參考肝纖維化臨床診療共識意見、臨床研究指導原則，從患者脅肋刺痛、倦怠乏力、脅下有痞塊，皮膚存在蜘蛛痣等方面，癥狀由輕、中、重程度定義，根據臨床癥狀評分進行判斷。主要癥狀分為無、輕度、中度、重度4個等級，無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，按各項累計而得最后評分。在治療后分別進行評分，0分為患者主要癥狀、體征基本消失，療效指數≥90%；1分為患者主要癥狀、體征明顯改善，療效指數＜90%但≥75%；2 分為患者主要癥狀、體征明顯好轉，療效指數＜75%但≥35%；3分為患者主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數＜35%。療效評分指標，生化指標：丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素等生化指標前進行1次檢查，后行1次檢查。病原學指標：各組血清乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸定量、乙型肝炎五項乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗體、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗體、乙型肝炎核心抗體于每1周檢查1次。抗病毒應答率。折算為0～10分，得分越高表明患者的癥狀越嚴重。指標評分參照臨床中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會聯合制訂的慢性乙型肝炎（HBV）防治指南中關于HBV療效的判定標準。生化學應答：丙氨酸轉氨酶水平恢復至正常；病毒學應答，血清乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸定量檢測不到；血清學應答：血清乙型肝炎E抗原轉陰或血清乙型肝炎E抗原血清學轉換。折算為0～5分，得分越高表明患者的臨床指標越嚴重。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料采用（±s）表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后48、72周乙型肝炎-DNA轉陰比例及HBeAg轉換比例比較 試驗組患者治療后48、72周乙型肝炎-DNA轉陰比例及HBeAg轉換比例多于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后48、72周乙型肝炎-DNA轉陰比例及HBeAg轉換比例比較[n（%）]

2.2 兩組患者癥狀評分、療效評分、臨床指標評分比較 試驗組患者治療后癥狀評分、療效評分、臨床指標評分優于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者癥狀評分、療效評分、臨床指標評分比較（分，±s）

表2 兩組患者癥狀評分、療效評分、臨床指標評分比較（分，±s）

3 討論

HBV是一種嚴重影響身體健康的慢性傳染病，特別是對于人口基數龐大的中國來說，HBV已經成為一個需要面對的主要臨床問題，給患者的家庭帶來了沉重的經濟負擔。過去，在相當長的一段時間內，HBV感染及其相關疾病奪走了許多患者的生命。到2020年，我國每年約有12.53萬人死于由于慢性乙型肝炎病毒感染引起的肝衰竭和肝硬化。隨著慢性乙型肝炎疫苗的推廣和慢性乙型肝炎臨床治療藥物的上市，慢性乙型肝炎患者的數量不斷減少，使得患者壽命顯著延長。然而，對HBV的臨床治療具有頑固性的特點，其治療必須長期考慮。HBV是指患者核酸檢測呈陽性超過5個月，或感染時間未知的乙型肝炎。慢性乙型肝炎病毒可以通過母嬰、血液、受損的粘膜、性接觸傳播[5]。HBV患者的主要臨床表現是患者感到疲勞、害怕油膩食物，患者時常有惡心、腹脹、肝區疼痛和腫脹，以及肝區質地堅硬且輕微壓痛等，重癥患者慢性肝病的面部特征為蜘蛛痣、大脾臟和肝功能異常等，如治療不當加上長期飲酒和吃發霉食物等，可發展為乙型肝炎肝硬化，繼而引發肝衰竭和肝癌[6]。臨床治療HBV應以最大限度地抑制HBV病毒為主，減輕患者肝細胞壞死情況，減少患者肝臟失代償、肝硬化、原發性肝癌等的發生，從而改善患者的生活質量。

關于HBV患者的治療，包括合理的休息心理輔導、抗病毒和增強肝功能、調節免疫等綜合治療方案，其中治療的關鍵就是進行抗HBV病毒治療，只要達到條件就應該給予患者抗病毒治療。近年來，針對其相關抗病毒藥物研發進展較快，極大地提高了HBV的治療效果。HBV患者需要長期口服藥物來抑制病毒復制。目前臨床上常用的抗病毒藥物有很多，作用機制是抑制乙型肝炎病毒復制，促進病毒載量降低來降低肝硬化和肝癌的發生率[6]。目前臨床常用的抗病毒藥物有干擾素和核苷類藥物。干擾素是一種高種特異性糖蛋白，能通過提高人體內自然殺傷細胞的活性催化巨噬細胞分離細胞因子，在殺死病毒的同時提高機體免疫力，具有抗HBV病毒及抑制細胞增殖及增強自然免疫殺傷細胞活性、刺激巨噬細胞產生細胞因子，增強人體細胞免疫功能、殺滅HBV病毒并誘導免疫細胞產生抗病毒蛋白等作用[7]。干擾素能刺激細胞分泌抗病毒蛋白來抑制HBV病毒的復制。然而，干擾素療程短及效果好，需要經常注射，并且干擾素價格高和不良反應多，導致HBV患者的治療依從性低，因此其臨床應用受到限制。隨著醫學技術的發展，拉米夫定等核苷（酸）類藥物逐漸被應用于HBV患者的臨床治療中，其中恩替卡韋和替諾福韋酯是治療HBV的主要藥物。乙型肝炎病毒感染與肝硬化和肝癌密切相關[8]。乙型肝炎的DNA水平在病毒性肝炎的慢性進展中起重要作用，抗病毒治療是治療HBV和預防慢性疾病進展的重要環節[9]。

隨著藥物治療人群的增加和治療周期的延長，耐藥發生率和治療失敗率不斷上升并成為HBV治療中的世界性難題。國內外學者經研究發現，對于耐藥的乙型肝炎患者，只有聯合用藥才不會引起耐藥突變，通過明顯降低病毒和血清生化反應能力會來促進患者的康復[10]。首次治療HBV推薦替諾福韋酯、恩替卡韋等耐藥率低和抗病毒作用強的藥物。多數HBV患者在第一次治療中選擇了高耐藥和抗病毒效果差的藥物，如替比夫定和阿德福韋，導致HBV患者的耐藥率持續上升。單磷酸替諾福韋是一種在細胞中磷酸化形成二磷酸替諾福韋的單磷酸腺苷類似物。單磷酸替諾福韋具有很強的藥理活性，單磷酸替諾福韋通過競爭性抑制乙型肝炎病毒的復制來降低乙型肝炎病毒載量，具有很強的抗病毒作用及很高的耐藥屏障。恩替卡韋是近年上市的核苷類藥物，可有效抑制患者乙型肝炎病毒 HBV-DNA多聚酶啟動、DNA依賴性逆轉錄功能，其與拉米夫定對比，對乙型肝炎病毒 HBVDNA的抑制率更優，且安全性相當。該藥有著耐藥率低的特點，對達到預期療效者，繼續治療可保持較高的乙型肝炎病毒 HBV-DNA抑制效果。該藥磷酸化后能產生三磷酸的乙型肝炎聚合酶抑制劑，三磷酸通過競爭整合到乙型肝炎病毒的DNA鏈中的恩替卡韋在乙型肝炎病毒和乙型肝炎聚合酶天然底物的發育過程中防止乙型肝炎逆轉錄，通過降低病毒載量來抑制乙型肝炎病毒復制起到很強的作用，促進肝功能的恢復[11]。替諾福韋酯可提高HBV耐藥患者的臨床療效及通過降低乙型肝炎病毒載量來提高病毒感染率、生化應答率和HBeAg陰轉率，促進肝功能恢復。替諾福韋酯通過預防乙型肝炎病毒復制時間較長并無交叉耐藥來作為治療HBV耐藥的一種搶救方法。單磷酸替諾福韋是在二磷酸替諾福韋磷酸磷酸化與天然脫氧核糖競爭后產生的一種病毒聚合酶的活性抑制劑，通過DNA鏈的插入和終止使DNA延伸來達到抑制乙型肝炎復制的目的。另外，單磷酸替諾福韋治療HBV能在短時間內獨立發揮抗病毒作用并不需要病毒誘導和激酶輔助，且具有高抗性屏障和低抗性。

本研究表明：試驗組患者治療后48、72周乙型肝炎-DNA轉陰比例及HBeAg轉換比例多于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組患者治療后癥狀評分、療效評分、臨床指標評分優于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，對乙型肝炎感染患者來說，采取替諾福韋酯進行輔助治療的臨床效果較好，可有效提高HBeAg轉換率和乙型肝炎-DNA轉陰率。