灸法治療中晚期癌癥患者癌因性疲乏的系統評價和Meta 分析*

趙玢 黃仙保 李巧林# 鄭鵬煒 藍榮林

（1 江西中醫藥大學2020 級碩士研究生 南昌 330004；2 江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；3 江西中醫藥大學2021 級碩士研究生 南昌 330004）

癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue,CRF）是一種痛苦的、持續的、主觀的、有關軀體、情感或認知方面的疲乏感或疲憊感，與近來活動量不一致，腫瘤或腫瘤的相關治療密切相關，可阻礙日常工作與生活，病情發生快、程度較重、病程持續時間較長及不可預知性是CRF 的顯著特點[1]。目前CRF 具體發病機制尚不明確[2]。根據相關研究可知，接受治療的癌癥患者皆會出現CRF 且表現程度不同，其發生率可達70%～100%[3]。許多患者CRF 發生較早，在被確診為癌癥時即存在，在積極治療的患者中甚至達90%[4]，疲乏在治療結束后仍持續數年[5]。CRF 是腫瘤患者最常見的癥狀，突出表現在中晚期癌癥患者中，因此緩解患者疲乏程度對提高其生存和生活質量有重要意義[1]。當前階段，治療CRF 的措施有藥物性干預治療以及非藥物性干預治療，臨床一般以非藥物性干預治療為主[1]。作為傳統中醫藥療法的灸法，具有溫經散寒、消瘀散結、扶陽固脫、防病保健之功效[6]。從中醫角度出發，CRF 屬于“虛勞”病的范疇[7]，灸法恰適用于治療CRF。大量臨床研究結果證明了灸法治療CRF 的有效性和安全性[8～10]，但尚缺乏系統的質量評價，使得研究結果的真實度和可信度遭到質疑。為進一步提供標準、規范的相關臨床治療。本研究采用循證醫學的Meta 分析方法對灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的有效性和安全性進行了客觀評價?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略 全面檢索國內外醫學文獻數據庫，包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM disc）、中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WF）、PubMed、EMBASE、Cochrance Library、Web of Science 8 大數據庫，對于無法獲得的原文內容，則在江西中醫藥大學圖書館過刊資料庫進行人工查閱獲得。中文檢索以“灸”或“灸法”或“艾灸”或“艾灸療法”并且“癌因性疲乏”或“癌性疲乏”或“腫瘤相關性疲勞”或“CRF”并且“中晚期”或“中期”或“晚期”為主題詞或關鍵詞進行檢索；英文檢索以“Moxibustion”或“Moxa”或“Moxabustion”或“Cauterize”或“moxa stick moxibustion”或“mugwort”并且“cancer-related fatigue”或“cancer fatigue”或“cancer related fatigue”或“CRF”或“Empty labour”并且“intermediate and terminal cancer”為主題詞或關鍵詞進行文獻檢索。檢索時間定為各個數據庫建庫至2022年2月19日。

1.2 納入標準 （1）研究對象：確診為CRF 的患者，按《美國癌癥聯合會腫瘤分期手冊》（第8 版）被界定為癌癥Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[11]，其診斷標準與療效標準均明確，且患者民族、國籍、年齡段、癌癥種類等均不作限制；（2） 研究類型：臨床隨機對照試驗（Randomised Controlled Trials,RCTs）；（3）對照組干預措施不限，試驗組干預措施為灸法，包含所有類型的灸法，以及以灸法為主的聯合療法；（4）結局指標：總有效率、Piper 評分量表、Karnofsky 功能狀態評分（KPS）、EORTC-QLQ-C30 評分、簡易疲乏量表、免疫指標、血液學指標等。

1.3 排除標準 （1）非RCTs（2）重復文獻；（3）實驗研究、理論、系統評價、Meta 分析、綜述；（4）動物實驗；（5）腫瘤分期不符合中晚期；（6）灸法為非主要干預措施；（7）無法得到全文。

1.4 評價步驟與方法

1.4.1 文獻篩選與資料提取 由兩位受過統一專業訓練的研究員分別依照上述標準檢索方式檢索文獻，完成后將檢出的全部文獻題錄信息導進NoteExpress 軟件進行管理，首先去除所有重復的文獻，再對所有文獻標題、摘要和關鍵詞進行審閱，剔除不符合要求的文獻，接著將剩余可能符合要求的文獻進行全文通讀和復篩，最后納入完全符合的文獻。而后兩位研究員對對方納入結果進行相互核查，若出現分歧將通過第三方來協調處理。

1.4.2 質量評價 使用Cochrane 偏倚風險評估工具對最終收入的文獻提供質量評價與偏倚風險分析，其中主要內容分為以下六大方面：（1）選擇偏倚；（2）實施偏倚；（3）測量偏倚；（4）隨訪偏倚；（5）報告偏倚；（6）其他偏倚。每個項目均有三種評價級別：低風險、高風險與不確定風險。評價結果由兩位評價人員進行交叉審查，如果出現分歧將通過第三方協助解決。

1.5 統計學方法 使用RevMan5.3 應用軟件對已納入文獻進行Meta 分析。二分類資料（總有效率）采用優勢比（Odd Ratio,OR）作為效應量，連續性資料（Piper 評分量表、Karnofsky 功能狀態評分、EORTC-QLQ-C30 評分、簡易疲乏量表）采用標準化均數差（SMD）或加權均數差（WMD）當作效應量，二分類資料和連續性資料的效應量皆以95%置信區間顯示結果。若結果為P＜0.05，則表明其差異有統計學意義，反之則表明差異無統計學意義。當異質性不顯著即P＞0.1 且I2＜50%時，采用固定效應模型；否則使用隨機效應模型，在發表偏倚時選擇運用漏斗圖加以研究分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照已制定的檢索策略和文獻資料收集整理方法，從8個數據庫中共檢索出文獻104 篇，包括英文文獻2 篇，中文文獻102 篇，并進行查重，閱讀其文獻標題、摘要和全文等，最終納入16 篇灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的RCTs 文獻，包括期刊論文14 篇，學位論文1 篇，會議論文1篇。

2.2 納入文獻特征 （1）研究類型：灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的RCTs。（2）研究對象：所有文獻中納入的研究對象均為全國各級醫院門診及住院患者。除4 項RCTs[15,21,24,27]只有診斷標準之外，剩余12項RCTs 皆有明確的診斷、納入和排除標準。5 項RCTs[14,17,18,21,23]均參照了《中藥新藥臨床研究指導原則》。（3）干預措施：試驗組均采取灸法或以灸法為主的聯合療法，對照組中有11 項RCTs[12～13,16,19～24,26～27]采用對癥支持治療，采用藥物治療的有2 項[14～15]，采用常規干預的有2 項[18,25]，采用化療+單純觀察的有1項[17]。（4）結局指標：4 項RCTs[14,18,21,25]采用總有效率為療效指標，10 項RCTs[12～14,16,21～25,27]采用Piper 評分量表（PFS）評分，9 項試驗[14-16,19,21～23,26,27]采用KPS 評分，4 項RCTs[15,17,20,24]采用EORTC-QLQ-C30 問卷，5項RCTs[17～20,26]采用簡易疲乏量表（BFI），6 項RCTs[12,20,22～23,25,27]采用免疫指標，4 項RCTs[17,19,23,26]采用血液學指標，1 項[13]采用健康調查量表（SF-36）評分，1 項[20]采用CFS 量表。見表1。

表1 灸法治療中晚期癌癥患者CRF 納入研究基本特征

2.3 方法學質量評價 （1）隨機：在納入的16 篇RCTs 中，有11 篇RCTs[12～14,17,18,20～22,24～26]采用隨機數字表法，有2 篇RCTs[16,23]按患者就診順序進行隨機分組，有3 篇RCTs[15,19,27]僅涉及“隨機”二詞。（2）分配隱藏：所有納入RCTs 均未提及分配隱藏。（3）盲法：僅2 項RCTs 描述采用盲法，其中1 項[19]描述采用雙盲，另1 項[24]描述采用單盲。（4）數據完整性由表1 可知，所有文獻中只有3 項RCTs[19,21,26]報道了脫落退出病例的情況，其中2 項[21,26]報告了脫落原因，而1 項[19]未報告。（5）選擇性報告：除1 項RCT[22]以外，其余所有納入RCTs 都對預設結局指標作出了報告。見圖1、圖2。

圖1 偏倚風險分析

圖2 偏倚風險總結

2.4 結局指標Meta 分析

2.4.1 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者總有效率的Meta 分析 4 項RCTs[14,18,21,25]報道了總有效率，Meta分析結果顯示：根據異質性檢驗P=0.61，I2=0%可知4 項RCTs 間異質性不顯著，故選用固定效應模型，所得結果為，試驗組即灸法組治療中晚期癌癥CRF患者的總有效率優于對照組，OR=5.07，95%CI（3.18，8.07），Z=6.83，P＜0.000 01。見圖3。

圖3 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者總有效率的Meta 分析

2.4.2 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者PFS 評分的Meta 分析 4 項RCTs[12～14,25]報道了PFS 評分。Meta分析結果顯示：根據異質性檢驗P=0.004，I2=78%，可知4 項RCTs[12～14,25]間異質性顯著，故選用隨機效應模型，所得結果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的PFS 評分方面高于對照組，SMD=-1.19，95%CI（-1.76，-0.62），Z=4.09，P＜0.0001。見圖4。

圖4 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者PFS 評分的Meta 分析

2.4.3 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者KPS 評分的Meta 分析 4 項RCTs[14,19,21,26]報道了KPS 評分，Meta分析結果顯示：根據異質性檢驗P＜0.000 01，I2=92%可知4 項RCTs 間的異質性顯著，故選用隨機效應模型，所得結果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的KPS 評分方面明顯優于對照組，SMD=8.32，95%CI（4.45，12.20），Z=4.21，P＜0.0001。見圖5。

圖5 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者KPS 評分的Meta 分析

2.4.4 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者BFI 評分的Meta 分析 4 項RCTs[18～20,26]都報道了BFI 評分，Meta 分析結果顯示：根據異質性檢驗P=0.02，I2=70%，可知4 項RCTs 間異質性顯著，故選用隨機效應模型，所得結果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的BFI 評分方面強于對照組，SMD=-2.10，95%CI（-2.69，-1.51），Z=6.95，P＜0.000 01。見圖6。

圖6 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者BFI 評分的Meta 分析

2.4.5 灸法治療中晚期癌癥CRF 患者EORTCQLQ-C30 評分的Meta 分析 3 項RCTs[17,20,24]報道了EORTC-QLQ-C30 評分，Meta 分析結果顯示：根據異質性檢驗P=0.003，I2=83%，可知3 項RCTs 間異質性顯著，故選用隨機效應模型，所得結果為，試驗組即灸法組在改善中晚期癌癥CRF 患者的EORTC-QLQ-C30 評分方面優于對照組，SMD=9.33，95%CI（4.26，14.40），Z=3.61，P=0.000 3。見圖7。

2.4.6 其他結局指標 納入研究中的1 項RCT[13]報道了SF-36 量表評分，研究結果顯示：兩組在治療后SF-36 評分均較治療前有所升高（P＜0.01），且試驗組評分高于對照組（P＜0.05），表明灸法治療中晚期癌癥CRF 患者在改善SF-36 評分上優于對照組。有1 項RCT[20]報道了CFS 評分，研究結果顯示灸法治療中晚期癌癥CRF 患者在改善CFS 評分上明顯優于對照組。

2.5 發表偏倚分析 對灸法治療中晚期癌癥患者CRF 總有效率編繪漏斗圖進行發表偏倚的分析，該漏斗圖表現為基本對稱，說明總有效率存在發表偏倚的可能性并不大。因為研究其他各項指標的文獻都比較少，所以暫且未對其他指標進行發表偏倚分析。見圖8。

圖8 基于總有效率發表的漏斗圖

2.6 不良反應 1 項RCT[26]中試驗組有2例出現輕度水皰，水皰未經特殊處理自然吸收，其余各項未提及不良反應，表明灸法治療中晚期癌癥患者CRF 的安全性較好。

3 討論

CRF 屬于中醫“虛勞”范疇?，F代醫學目前還未清楚揭示CRF 的具體發生機理[2]，但已明確了其與癌癥本身治療的相關性，主要表現為乏力、疲倦、動作遲緩、四肢沉重、情緒低落或煩躁、睡眠障礙或嗜睡、注意力不集中等。當前，CRF 的干預措施分為非藥物性干預治療和藥物性干預治療[1]。非藥物性干預主要有如下幾類：體育運動、心理上的干預、針灸推拿治療、營養輔導、睡眠認知行為療法以及明亮白光療法。藥物性治療包括中樞興奮劑、皮質類固醇等，但用藥干預措施在臨床運用上容易受到副作用影響，并且效果也比較局限。灸法是非藥物干預的一種治療手段，在CRF 的治療上取得了較好的療效。從中醫角度看，CRF 的病因病機特點主要為人體正氣不足，臟腑與經絡功能衰弱，氣血陰陽失調，并且兼夾痰飲或血瘀[28]。《靈樞·官能》提及“陰陽皆虛，火自當之，厥而寒甚，骨廉陷下……寒入于中，推而行之，經陷下者，即火當之”，闡明了灸之療法具有溫陽散寒、補虛扶正、行氣活血之功效。因此灸法對于CRF 的治療有著獨特療效。

本研究結果表明，灸法治療中晚期癌癥患者CRF 療效確切，且優于對照組。基于本研究，推薦灸法運用于中晚期癌癥患者CRF 的臨床治療。同時，由于本研究納入的文獻具有質量普遍不高且樣本數小等缺點，故亟待通過嚴格設計高標準、大樣本、多中心的隨機對照實驗進一步檢驗，以明確其優點，望今后的相關科研嚴格按照循證醫學方式進行設計研發，以期更好地為系統評價分析提供優質文獻，為臨床工作及研究者提供可靠有效的依據。