健脾方治療非酒精性脂肪性肝病的Meta分析*

趙冬梅 白鳳媛 孫 濤 徐秋玲△ 劉 濤※

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與遺傳易感和胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)關(guān)系密切的代謝性肝損傷，包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌[1]。NAFLD已成為全球最常見的慢性肝病，普通成人NAFLD的患病率高達(dá)25%[2]。而且隨著人民生活水平逐漸提高，NAFLD 的發(fā)病率明顯上升[3]。NAFLD 也是增加2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病(CVD)和慢性腎病易感性的危險(xiǎn)因素[4]。目前，NAFLD藥物研究主要包括調(diào)節(jié)代謝、抗氧化應(yīng)激和炎癥、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、抗肝纖維化等[5]，療效尚未明確。生活方式干預(yù)是治療NAFLD最安全的方式[6]。中醫(yī)藥治療NAFLD安全且有效，健脾方是治療NAFLD的重要方，參苓白術(shù)散[7]、苓桂術(shù)甘湯[8]等治療 NAFLD 具有良好的臨床療效。健脾方治療NAFLD報(bào)道的日漸增多，本文利用Meta分析法客觀評(píng)價(jià)健脾方治療NAFLD的療效。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略在CNKI、WanFang、VIP數(shù)據(jù)庫檢索中文文獻(xiàn)，檢索詞：健脾or 運(yùn)脾or補(bǔ)脾 and 祛濕 or 化濕 or 利濕 or 化痰or化濁 and 非酒精性脂肪性肝炎 or NAFLD、隨機(jī)對(duì)照。在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索外文文獻(xiàn)，檢索詞：“invigorating spleen” or “Activating Spleen” or “Strengthening Spleen” and “resovling dampness” or “eliminating dampness” or “Resolving Phlegm” or“removing dampness” or“Eliminate Turbidity” and “Nonalcoholic fatty liver disease” or “NaFLD”“RCT”，所有數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)間：從建庫至今。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)：2006 年 2月修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]；②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是否盲法不受限制；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用健脾方治療，對(duì)照組采用西藥組或中西藥治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT研究；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及綜述類文獻(xiàn)；③中英文以外的文獻(xiàn)；④自身前后對(duì)照研究；⑤重復(fù)發(fā)表以及數(shù)據(jù)存在可疑的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2名研究員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)分別篩選文獻(xiàn)，提取并整理相關(guān)數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，遇有分歧或疑問之處通過協(xié)商解決。提取的數(shù)據(jù)包括：① 研究設(shè)計(jì)概況，包括基本信息(題目、作者、發(fā)表時(shí)間、樣本數(shù))和基線特征(年齡、性別)以及干預(yù)措施的方法和療程、結(jié)局指標(biāo)(包括臨床有效率、ALT、AST、TC、TG、B超)等；②依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版對(duì)納入研究的文獻(xiàn)評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括分配隱藏、盲法、隨機(jī)序列的產(chǎn)生、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)道研究結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件為 Rev Man 5.3。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料采用WMD、OR或RR分析統(tǒng)計(jì)量，用95%CI表示。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選情況及納入研究的基本信息初始檢索文獻(xiàn)1231篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)628篇。進(jìn)一步閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，刪除不合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)592篇，最終納入11項(xiàng)研究[10-20]，具體流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估11篇文獻(xiàn)[10-20]均詳細(xì)描述了研究對(duì)象基線資料如性別、年齡、男女構(gòu)成比例等方面的比較。偏倚風(fēng)險(xiǎn)：11篇文獻(xiàn)[10-20]均提及了隨機(jī)分組，但只有7篇提及詳細(xì)分組方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分層，3篇[12, 13, 18]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇[20]采用奇偶數(shù)字表法分組。11篇文獻(xiàn)均未提及是否采用分配隱藏、盲法等。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率10篇文獻(xiàn)[10-18, 20]報(bào)告了臨床有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2=5.35，P=0.80，I2=0%)提示納入文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在提高臨床有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.58，CI：2.38～5.39，P<0.00001)。見圖3。

圖3 臨床有效率Meta分析

2.3.2 肝功能改變11篇文獻(xiàn)[10-20]報(bào)告了ALT，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=20.98，P=0.02，I2=52%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方較對(duì)照組更能降低ALT水平，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.27，CI：-5.95～-0.59，P<0.05)。見圖4。10篇文獻(xiàn)[10, 12-20]報(bào)告了AST，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=51.50，P<0.00001，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方較對(duì)照組在降低AST水平上更具優(yōu)勢(shì)，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.23，CI：-6.11～-0.35，P<0.05)。見圖5。

圖4 ALT水平比較Meta分析

圖5 AST水平比較Meta分析

2.3.3 血脂改變9篇文獻(xiàn)[10-12, 14-19]報(bào)告了TC，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=34.47，P<0.0001，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在降低TC水平方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.61，CI：-0.94～-0.28，P<0.001)。見圖6。10篇文獻(xiàn)[10-19]報(bào)告了TG，各研究間存在異質(zhì)性(χ2=38.61，P<0.0001，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在降低TG水平方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.37，CI：-0.59～-0.16，P<0.001)。見圖7。

圖6 TC水平比較Meta分析

圖7 TG水平比較Meta分析

2.3.4 B超改變Meta分析2篇文獻(xiàn)[14, 18]報(bào)告了B超改變情況，各研究間異質(zhì)性較小(χ2=1.01，P=0.31，I2=1%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示健脾方在改善B超方面優(yōu)于對(duì)照組，2者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.06，CI：1.35～6.91，P<0.05)。見圖8。

圖8 B超改善情況Meta分析

3 討論

《素問·經(jīng)脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精”。脾主運(yùn)化功能的主要表達(dá)形式之一是布達(dá)精微物質(zhì)。三酰甘油作為精微物質(zhì)之一，它的代謝轉(zhuǎn)運(yùn)與脾的關(guān)系密切，脾虛失運(yùn)，則肝內(nèi)脂質(zhì)向外轉(zhuǎn)運(yùn)的功能下降，久之便會(huì)形成肝臟的脂質(zhì)沉積。所以健脾法是治療NAFLD的重要法則，臨床研究表明，健脾方對(duì)NAFLD具有明顯的療效。本研究通過Meta分析的方法，對(duì)健脾方治療NAFLD的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

結(jié)果表明健脾方在治療NAFLD患者臨床有效率、肝功能、血脂和B超等方面均優(yōu)于西藥。在安全性方面，納入文獻(xiàn)中僅有3篇[14, 16, 17]報(bào)告了不良反應(yīng)，且癥狀較輕，并可自行緩解。綜上，健脾方在治療NAFLD的療效及安全性上有一定優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)收集到的健脾方治療NAFLD的RCT研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，克服了研究結(jié)果不完全一致、單個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本量較小的局限，提高了統(tǒng)計(jì)效率，為臨床實(shí)踐和決策提供了可靠證據(jù)。但是，本研究也存在不足：①納入的11項(xiàng)RCT樣本量小，在多中心、大樣本研究方面存在不足，質(zhì)量不高，導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏倚幾率增加、誤差增大；②對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生及實(shí)施偏倚的描述不足，11篇文獻(xiàn)[10-20]均提及了隨機(jī)分組，但只有7篇提及詳細(xì)分組方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分層、3篇[12, 13, 18]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組、1篇[20]采用奇偶數(shù)字表法分組；③分配隱藏和盲法使用不明，11篇文獻(xiàn)均未提及是否采用分配隱藏、盲法等，導(dǎo)致納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

在今后的研究中，有必要開展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，對(duì)健脾方治療NAFLD的療效及安全性進(jìn)行更系統(tǒng)地評(píng)價(jià)。