經方治療2型糖尿病腎病蛋白尿和腎損傷的研究進展*

薛 菱 周靜波 孫心怡 安曉飛△

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)指糖尿病引起的腎臟病變，主要表現為持續白蛋白尿和腎功能異常，同時排除其他慢性腎臟疾病(CKD)，是糖尿病嚴重的慢性微血管并發癥之一，也是許多發達國家終末期腎病(ESRD)首要病因，對心血管疾病病死率有著重要影響[1]。近年來由于中國糖尿病發病率持續增高，DKD患病人數也急劇增長，成為影響中國人民生活質量和預期壽命的主要慢性腎臟病，給社會造成了巨大的經濟負擔[2]。DKD的發病機制目前仍未完全闡明，也已證實與糖脂毒性、血流動力學改變、氧化應激、免疫損傷等因素有關，DKD一旦形成，其病變發展是很難逆轉。目前西醫雖采取了強化控制血糖血壓、ACEI和ARB等藥物為主的綜合治療方案，但仍不能完全阻止DKD發展為ESRD，因此尋求新的治療思路及藥物顯得尤為重要[3]。中醫藥是中國勞動人民在與疾病長期斗爭的生存實踐中總結出的智慧結晶，在糖尿病及其并發癥的臨床治療中被廣泛運用，尤其是中醫經方的應用與研究。近年來研究表明，中醫經方可減輕DKD蛋白尿和腎功能下降，在減輕癥狀和改善預后方面具有獨特的優勢，取得了良好的臨床效果[4]。筆者通過查閱近年來關于經方在DKD蛋白尿和腎損傷治療中取得的最新臨床和基礎研究進展，并作一綜述，以期為今后中醫經方廣泛應用于DKD的臨床治療提供參考。

1 中醫經方與DKD的關系

何為中醫經方？《辭?！分^：“經方，原指漢代以前的方書，后用指東漢末張仲景《傷寒雜病論》中的方劑，為時方的對稱”。經方現多指以仲景學說指導辨證論治的醫學體系，其特點是先辨六經，繼辨方證，求得方證對應治愈疾病。因為經方在文獻典籍中記載的疾病是有限的，現代疾病名稱如DKD不能直接找到完全對應的經方，但根據其病機及臨床表現來看，不難發現張仲景在《傷寒雜病論》中對DKD的證治已有論述，對其也有一定認識。如“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之”“虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利，腎氣丸主之”均符合DKD的臨床表現。鐘相根等[5]認為經方的應用應不拘病名，緊扣病機，即抓住經方的主治病機，不拘是何種疾病，有符合的病機即用此方，即有是證用是方，而病機正是連接經方與現代疾病的橋梁。仝小林等[6]認為DKD表現為本虛標實，虛、瘀、濁為其基本病機，虛為基本條件，瘀是核心病機，濁是最終結局。宋高峰等[7]采用橫斷面、回顧性調查的研究方法，探討DKD不同分期中醫證候分布特點及演變規律，發現血瘀證貫穿DKD發生發展的始終，且DKD后期多以痰濁、濕濁為主，發為水腫，出現遍身浮腫、咳喘、胸悶心悸、少尿等，故活血化瘀法、化氣行水法、清熱利濕化濁法在DKD防治中尤為重要。

2 活血化瘀法

2.1 當歸芍藥散當歸芍藥散始見于《傷寒雜病論》。原為“婦人懷妊”及“婦人腹中諸疾痛”而設, 由當歸、芍藥、茯苓、白術、澤瀉、川芎組成，具有養血調肝、健脾利濕、養血益脾的功效，現代臨床運用已不僅僅局限于婦科經、帶、胎、產等疾病的治療，在DKD以血瘀為主證的案例中療效顯著。李曉冰等[8]通過動物實驗探討當歸芍藥散對DKD大鼠腎臟損傷的保護作用，結果顯示與模型組相比，當歸芍藥散治療組大鼠體質量顯著升高，攝食量和飲水量及24 h尿量明顯降低，當歸芍藥散可有效降低DKD大鼠空腹血糖、24 h尿蛋白及血清膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,可明顯升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，且當歸芍藥散治療組大鼠谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及血清過氧化氫酶(CAT) 顯著上升，丙二醛(MDA)水平顯著降低，當歸芍藥散對DKD大鼠腎臟損傷的保護作用可能與減輕氧化應激水平有關。汪六林等[9]通過臨床觀察發現當歸芍藥散可改善DKD合并大量蛋白尿患者的蛋白尿、腎功能減退和臨床癥狀，并可調節血脂代謝，療效確切且安全性較好。

2.2 桂枝茯苓丸桂枝茯苓丸亦出自《傷寒雜病論》，由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁5味中藥組成，功用活血化瘀、緩消癥塊，多用于婦科瘀阻胞宮證，近年來的藥理和臨床研究表明該方應用范圍十分廣泛。焦安貴[10]觀察到DKD患者口服桂枝茯苓丸聯合依那普利較單用依那普利可進一步改善DKD患者面浮肢腫、畏寒肢冷、腰酸痛、倦怠乏力、便溏等臨床癥狀，并可明顯減少尿微量白蛋白，諸癥得緩。廖紅霞等[11]發現桂枝茯苓丸聯合真武湯可有效改善DKD水瘀互結證患者身體耐受性，減輕水腫、畏寒、腰肢酸痛等癥狀，有效延緩腎功能減退。在治療DKD方面，無論是單用桂枝茯苓丸還是聯合西藥協同治療，在提高療效、緩解臨床癥狀、減緩DKD發展進程、降低藥物不良反應等方面，本方都發揮了良好作用。

2.3 抵擋湯抵擋湯由大黃、水蛭、虻蟲、桃仁四味藥組成，主治下焦蓄血證。仝小林等[6]認為多數DKD患者在氣機郁滯基礎上有血行不暢、血液黏稠、絡脈損傷等癥，高若愚等[12]觀察到抵擋湯對DKD大鼠細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達有降低作用，可能是其防治DKD發生發展的機制。現代醫學證明強化血糖控制可延緩DKD早期病理改變，郭鵬云等[13]在DKD患者接受飲食控制、運動鍛煉和常規藥物等西醫治療基礎上給予抵擋湯治療，發現抵擋湯治療組患者胰島素敏感指數、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島β細胞功能均明顯優于單純西醫組，證明應用抵擋湯治療糖尿病腎病有效并且安全。

2.4 桃核承氣湯桃核承氣湯亦出自《傷寒雜病論》，張仲景將桃核承氣湯用于治療“熱結膀胱，其人如狂，血自下”“少腹急結”等癥，方中桃仁活血破瘀，大黃下瘀泄熱，兩味君藥合用，瘀熱并治，近年來藥理和臨床研究表明該方應用十分廣泛，DKD患者如有瘀熱互結，亦可用桃核承氣湯治療。翟曉玲等[14]采取隨機對照臨床研究觀察到在控制飲食、血糖、血壓等基礎上治療，輔以加味桃核承氣湯可明顯改善DKD患者的臨床癥狀和蛋白尿水平。周海等[15]運用計算機網絡藥理學技術預測加味桃核承氣湯治療DKD的作用靶點和信號通路，發現加味桃核承氣湯621個化合物中有581個與DKD治療靶點相關聯，其中包含NOS3、OAT、NT5C2、ACACB、AGXT、PDE3B等關鍵基因，桃核承氣湯對DKD的防治作用具有多靶點、多通路、多選擇的機制，并且與抗炎、調節氧化磷酸化及介導嘌呤代謝等機制相關。

2.5 大黃蟲丸大黃蟲丸由大黃、黃芩、甘草、桃仁、杏仁、芍藥、干地黃、干漆、虻蟲、水蛭、蠐螬、蟲組方，為治療“干血癆”之代表方?！督饏T要略》記載：“五勞虛極羸瘦，腹滿不能飲食，食傷、憂傷、房室傷、飲食傷、勞傷、經絡榮衛氣傷，內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑，緩中補虛，大黃蟲丸主之”，故以形體消瘦，肌膚甲錯，兩目暗黑，舌有瘀點，脈澀為辨證要點，與DKD血瘀證患者病癥相似。吳健等[16]發現大黃蟲丸聯合百令膠囊DKD早期患者蛋白尿有顯著臨床療效，可減少DKD患者超敏C反應蛋白、尿微量白蛋白及24 h尿蛋白定量。喬漢連[17]也發現在早期DKD的治療中，采取厄貝沙坦聯合大黃蟲丸的治療方法，腎功能指標的恢復可明顯優于采用常規的降糖、降壓、降脂等西醫基礎治療。

2.6 下瘀血湯下瘀血湯由大黃、桃仁、蟲3味藥組成，功能瀉熱逐瘀，為治婦人產后瘀血內停致少腹刺痛拒按而設，亦治血瘀而致經水不利之證?，F臨床應用日益廣泛，如狂犬病、肝纖維化、冠心病、下肢深靜脈血栓、DKD等?，F代藥理研究表明，下瘀血湯有改善血液流變學、促進腎臟巨噬細胞凋亡、抗氧化、抑制足細胞異常增殖、抑制轉化生長因子 β1(TGF-β1)等保護腎功能的作用[18]。杜月光等[19]通過動物實驗發現新加下瘀血湯(大黃、桃仁、蟲、黃芪、地骨皮、黃連等)可通過上調腎組織中骨形成蛋白 7(BMP7) 的表達，干預四氧嘧啶糖尿病大鼠所致腎損害的多項腎功能指標，減輕病理損害，值得臨床廣泛應用。

3 化氣行水法

3.1 苓桂術甘湯苓桂術甘湯作為治療中陽不足痰飲病之代表方，已得到歷代醫家的一致認可?！秱s病論》記載：“傷寒若吐若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發汗則動經，身為振振搖者，茯苓桂枝白術甘草湯主之”?！督饏T要略》記載：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術甘湯主之”“夫短氣有微飲，當從小便去之，苓桂術甘湯主之”，苓桂術甘湯的主要方證為“胸腹脹滿、心悸短氣、頭暈 、水氣上沖等”。葉天士根據苓桂術甘湯的方證特點，提出“外飲治脾，內飲治腎”辨治思路。根據現代藥理研究，苓桂術甘湯常用于DKD患者合并水飲[20]，尤其在治療DKD患者合并水腫、胸腔積液、心包積液常選用苓桂術甘湯加減，取得較好臨床療效。同時，劉瑩[21]發現，終末期DKD患者在血液透析的治療過程中，如能同時給予苓桂術甘湯聯合小劑量多巴胺，可大大降低透析性低血壓的發生，維持血壓穩定，提高患者透析質量，展現了中西醫結合治療安全有效的獨特優勢。

3.2 真武湯真武湯由白芍、茯苓、附片、生姜、白術5味藥組成，為溫陽利水之基礎方。真武湯證以精神萎靡，面色黃暗，倦臥欲寐，畏寒，四肢冷。尤其是下半身、膝蓋以下冰冷；身體困重，嗜睡，四肢沉重，腰痛，關節活動不靈活；全身浮腫，尤以下肢明顯；脈微弱、細弱等癥狀，常見于DKD晚期患者。曾偉平等[22]發現真武湯可明顯改善DKD患者的蛋白尿排泄率(UAER)，同時抑制血管內皮細胞生長因子(VEGF)表達，延緩DKD病情進展。楊薪博等[23]采用隨機對照臨床研究發現與單純西醫基礎治療組相比，西醫基礎治療聯合真武湯可明顯減輕DKD患者神疲乏力、少氣懶言、肢冷畏寒、便溏泄瀉、肢體水腫、夜尿頻多等證候評分、尿微量白蛋白和肌酐比值(ACR)與對照組相比，差異有顯著統計學意義。

3.3 五苓散五苓散由豬苓、茯苓、白術、澤瀉、桂枝組成，原治傷寒太陽病之“蓄水證”，現也用于多種水濕內停證候，為利水化氣之代表方。張立群等[24]發現五苓散加味對于脾腎陽虛型DKD患者水腫的療效顯著。 郝曉博[25]觀察到在常規西醫治療的基礎上加用五苓散可顯著減少DKD患者24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、血清肌酐水平，并可改善其糖脂代謝情況，療效確切。同時經臨床觀察發現，由五苓散加減而成的四苓散、胃苓湯、茵陳五苓散皆可用于治療糖尿病及其并發癥，效果顯著。

3.4 栝樓瞿麥丸栝樓瞿麥丸出自《傷寒雜病論》,“治下焦陽虛，小便不利，有水氣，其人苦渴”，該方由薯蕷、茯苓、栝樓根、炮附片、瞿麥5味中藥組成, 是寒潤辛溫并行的經方。DKD患者常見口干、水腫以下肢為甚等癥狀，并伴有微循環障礙等瘀血阻滯，符合栝樓瞿麥丸證。馬曉峰等[26]通過臨床觀察在西藥基礎治療上加用栝樓瞿麥丸治療DKD大鼠取得較好療效，24 h尿蛋白定量和腎功能減退均有改善。劉臻等[27]通過動物實驗觀察到加味栝樓瞿麥湯通過改善脂代謝、干預脂肪因子以及維持腎小球nephrin表達, 減輕DKD大鼠腎組織及足細胞的損傷，延緩DKD發展。

3.5 防己黃芪湯《金匱要略》有云： “風濕，脈浮身重,汗出惡風者,防己黃芪湯主之”，仲景原以本方治療“風濕”或“風水”，用以益氣祛風，健脾利水。經現代醫學研究發現，防己黃芪湯可廣泛運用于治療伴有肥胖、水腫的代謝性疾病，主要癥狀為浮腫，以下肢為明顯，身體困重，關節痛，汗出惡風等，與糖尿病腎病十分相似。后世醫家經驗，水腫較甚者，多用生黃芪，且黃芪、防己用量宜大，往往奏效。陳春艷等[28]通過觀察防己黃芪湯對阿霉素腎病大鼠的作用，發現該方可通過減少阿霉素腎病大鼠蛋白尿，改善其低蛋白血癥及脂質代謝紊亂，來實現延緩DKD的進展，保護腎作用。現代藥理研究表明，防己黃芪湯對維持足細胞上皮表型和裂孔隔膜完整性的作用機制可能與防己黃芪湯可抑制誘導的腎小球足細胞調亡和上調P-cadherin mRNA基因表達有關，為臨床上治療腎性蛋白尿提供了新的思路[29]。

4 清熱利濕法

4.1 豬苓湯仲景有言：“少陰病，下利六七日， 咳而嘔渴，心煩不得眠者，豬苓湯主之”“脈浮發熱，渴欲飲水，小便不利者，豬苓湯主之”。本方主治傷寒之邪傳里化熱，水熱互結，氣化不利，熱盛傷陰。以心煩不得眠、小便不利、口渴身熱、舌紅脈細數為辨證要點。原文雖未言明有無水腫癥，但以方測證，可認為有水腫表現。彭亞軍等[30]采用隨機對照臨床研究發現與單純西醫基礎治療組相比，陰虛水腫證的DKD IV期患者，加用加減豬苓湯治療后，水腫尿少、神疲乏力等癥狀明顯好轉，同時推測豬苓湯減少尿蛋白、改善腎功能的作用可能是通過提高尿中尿水通道蛋白2(Aquaporin2，AQP2)來實現的。另外，徐文峰等[31]通過動物實驗推測豬苓湯可通過下調阿霉素腎病大鼠血清精氨酸加壓素(AVP)的含量及腎臟γ亞型上皮鈉通道(γ-ENaC)蛋白的表達，增加尿量，達到利尿目的。

4.2 麻黃連翹赤小豆湯麻黃連翹赤小豆湯最早見于《傷寒雜病論》，曰：“傷寒瘀熱在里，身必黃，麻黃連翹赤小豆湯主之”，本方由麻黃、連翹、杏仁、赤小豆、大棗、桑白皮、生姜、炙甘草組成。主治表邪不解，濕熱蘊結證。臨床上運用麻黃連翹赤小豆湯防治DKD體現了從“濕”“熱”“濁”論治DKD的思想。方中麻黃有辛溫發汗、解表驅邪、宣肺利水之功。盡管古人無法準確掌握麻黃及其有效成分，但歷代醫家已在長期生活實踐中掌握了麻黃的多種用途。現代藥理研究表明，麻黃及其有效成分可通過促進變性胰島再生，增加胰島素分泌，達到降低血糖的目的，同時可降低腎臟水通道蛋白1(AQP1),水通道蛋白2(AQP2)的表達，增加尿量，以利水消腫[32,33]。王耀獻教授[34]提出，用六經辨證治療慢性腎臟病，若太陽病中見尿少水腫，可予麻黃連翹赤小豆湯加減，往往奏效。

4.3 小陷胸湯《傷寒雜病論》云:“小結胸病,正在心下,按之則痛,脈浮滑者,小陷胸湯主之”。本方主治痰熱互結之以胸脅胃脘部痞悶不適，按之則痛為主癥的小結胸證?，F可廣泛用于各類呼吸系統、消化系統、內分泌系統、神經精神類疾患。本方清熱化痰，寬胸散結之功為緩解DKD的諸多癥狀提供了新的治療思路。王涓涓等[35]探討了86例早期糖尿病腎病患者，治療組在常規治療基礎上加服小陷胸湯合補陽還五湯，結果表明可明顯改善尿白蛋白排泄率(UAER)，血清肌酐(SCr)，血尿素氮(BUN)等多項腎功能指標，減輕腎臟損害，同時可緩解口干咽燥、脘腹脹痛、五心煩熱、舌苔黃膩等中醫臨床癥狀，提高生活質量。根據現代臨床觀察，小陷胸湯合天麻鉤藤飲常用于治療DKD合并高血壓病的患者[36]，且隨治療時間延長，效果越顯著。

4.4 白虎湯白虎湯首見于張仲景的《傷寒雜病論》，由石膏、知母、甘草和粳米共4味藥材組成，主治陽明氣分熱盛證，是治療熱病極期的重要方劑。王寶玉等[37]用白虎湯合腎氣丸治療DKD，每日3次，每次150 ml，總共治療6個月。證明白虎湯合腎氣丸治療DKD可提高治療有效率，在降血糖、降血脂、降低尿蛋白、改善腎功能等方面較單純西藥治療更具優勢，值得臨床推廣和應用?，F代藥理研究表明，白虎湯即由白虎湯加味而成的白虎加人參湯、白虎加蒼術湯可廣泛應用于糖尿病、DKD及糖尿病其他并發癥，可明顯緩解糖尿病患者乏力、煩渴多飲、多食、多尿的癥狀。

5 展望

綜上所述，在西醫規范化治療基礎上，經方在治療DKD患者蛋白尿、腎損傷和臨床癥狀方面有確切療效和獨特優勢，它可通過改善DKD患者糖脂代謝、氧化應激、腎臟血流動力學和腎組織及足細胞的損傷等機制緩解DKD患者的臨床癥狀，近年來在防治DKD領域中展現出良好的應用前景。經方用藥精準, 配伍嚴謹，化裁靈活，在長期的臨床實踐中療效顯著，如能抓住主證，綜合他證，辨證精準，隨證化裁，合理運用經方，可期望在診治DKD患者中理想的臨床效果。目前針對經方治療DKD患者規范化的隨機對照臨床研究還不多，如能在該方面加強研究，定能使經方在防治DKD方面發揮重要臨床價值。